Canabinoides sintéticos na Europa, uma revisão

O Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência — com o objetivo de reforçar a consciência situacional dos canabinoides sintéticos e ajudar as partes interessadas a responder às ameaças para a saúde pública e sociais causadas por essas substâncias — elaborou o relatório Canabinoides sintéticos na Europa – uma revisão, que você confere a seguir na tradução e adaptação da Smoke Buddies

Os canabinoides sintéticos são funcionalmente semelhantes ao Δ9-tetraidrocanabinol (Δ9-THC), a principal substância psicoativa da cannabis. Eles se ligam aos mesmos receptores canabinoides no cérebro e em outros órgãos que o THC. Eles foram originalmente desenvolvidos por cientistas para estudar o sistema endocanabinoide do corpo, bem como fornecer informações sobre doenças e ajudar a desenvolver novos medicamentos. Em meados dos anos 2000, eles começaram a aparecer na Europa em produtos chamados “Spice”, que eram vendidos como substitutos “legais” da cannabis. Nestes produtos, os canabinoides sintéticos eram misturados com material vegetal, que poderia então ser fumado como cigarros (“baseados”). Nos últimos anos, ao lado dessas misturas para fumar, novos produtos, incluindo e-líquidos para vaporização com cigarros eletrônicos e papel impregnado com canabinoides sintéticos, foram vendidos no mercado de drogas. Um fato desconhecido pelos usuários, os canabinoides sintéticos também foram vendidos erroneamente ou usados ​​para adulterar e-líquidos de canabidiol (CBD) e THC, bem como outras drogas ilícitas, como opioides. Outro desenvolvimento preocupante é a recente adulteração de produtos de cannabis com canabinoides sintéticos na Europa. Normalmente, esses produtos adulterados são resinas ou materiais à base de plantas com baixo teor de THC. Em termos de aparência, cheiro e sabor, esses produtos adulterados seriam muito difíceis de distinguir de produtos de cannabis ilícitos “genuínos” e, como resultado, os usuários podem não saber que estão usando canabinoides sintéticos. Como os canabinoides sintéticos são substâncias altamente potentes, as pessoas que usam esses produtos podem apresentar alto risco de intoxicação.

Os canabinoides sintéticos ativam os mesmos receptores canabinoides no corpo que o THC. Os efeitos comportamentais e fisiológicos que foram relatados com canabinoides sintéticos incluem relaxamento, euforia, letargia, despersonalização, percepção distorcida do tempo, desempenho motor prejudicado, alucinações, paranoia, confusão, medo, ansiedade, boca seca, olhos vermelhos, taquicardia, náusea e vômito.

Apesar das semelhanças, no entanto, os canabinoides sintéticos podem causar intoxicações mais profundas do que a cannabis. Intoxicações graves também são mais comuns, e fatalidades ligadas ao consumo dessas substâncias foram registradas. Houve relatos de casos de toxicidade cardiovascular grave (incluindo morte súbita), perda rápida de consciência / coma, depressão respiratória, convulsões, hiperêmese, delírio, agitação, psicose e comportamento agressivo e violento. Parece que, pelo menos em parte, esses efeitos são devidos à alta potência dos canabinoides sintéticos e às doses involuntariamente altas a que os usuários podem ser expostos. Em primeiro lugar, estudos de laboratório descobriram que muitos dos canabinoides vendidos no mercado de drogas são muito mais potentes do que o THC e agem como agonistas completos nos receptores de canabinoides (o THC, ao contrário, é um agonista parcial). Isso significa que, mesmo em doses muito pequenas, os canabinoides sintéticos podem ativar os receptores canabinoides muito mais fortemente do que o THC. Em segundo lugar, os produtos que contêm canabinoides sintéticos frequentemente contêm altas doses das substâncias. A combinação desses dois fatores torna difícil para os usuários controlarem a dose a que são expostos. Isso pode levá-los a administrar rapidamente uma dose tóxica involuntariamente. Esses fatores também são responsáveis ​​pelos surtos de intoxicação em massa observados com canabinoides sintéticos, que variam de um punhado de pessoas a centenas, algumas das quais morreram. Embora muitos dos surtos relatados até agora tenham ocorrido nos Estados Unidos, eles também ocorreram na Rússia, Canadá e Europa. Surtos devido aos canabinoides sintéticos serem vendidos indevidamente ou usados ​​para adulterar produtos de cannabis, bem como outras drogas ilícitas, como opioides, são cada vez mais comuns. Esses surtos podem sobrecarregar rapidamente a capacidade dos atendentes e departamentos de emergência dos hospitais, o que é particularmente preocupante, dada a pandemia de Covid-19 em curso e a carga adicional já colocada nos sistemas de saúde. Não existe um antídoto aprovado para a intoxicação causada por canabinoides sintéticos. Os efeitos do uso crônico de canabinoides sintéticos na saúde são amplamente desconhecidos, no entanto, o uso regular tem sido associado a problemas como dependência e sintomas de abstinência.

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Os canabinoides sintéticos são usados ​​por uma variedade de pessoas, incluindo aquelas que usam cannabis, aquelas que são regularmente submetidas a procedimentos de teste de drogas (como prisioneiros) e pessoas que experimentam uma variedade de substâncias (os chamados “psiconautas”). Cada vez mais, os canabinoides sintéticos também são usados ​​por alguns usuários de drogas de alto risco e outros grupos vulneráveis ​​(como prisioneiros e pessoas em situação de rua), pois ganharam uma reputação de causar inebriamentos profundos, podem ser mais baratos do que outras drogas e são fáceis para contrabandear.

Na Europa, os canabinoides sintéticos são monitorados como novas substâncias psicoativas pelo Sistema de Alerta Rápido da União Europeia. São o maior grupo de substâncias monitorizadas pelo Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência (OEDT), com 209 comunicados entre 1º de janeiro de 2008 e 31 de dezembro de 2020. Desde 2015, tem havido uma diminuição no número de canabinoides sintéticos que aparecem pela primeira vez a cada ano no mercado de drogas e uma redução geral nas apreensões de canabinoides sintéticos pelas autoridades policiais. Em parte, essas mudanças parecem estar relacionadas a uma interrupção no comércio de “legal highs”, que por um período viu novas substâncias psicoativas sendo vendidas abertamente nas ruas de muitos países da Europa. De maneira mais geral, as respostas políticas mais amplas destinadas a restringir a disponibilidade de novas substâncias psicoativas também podem ter surtido efeito. Apesar disso, o mercado de canabinoides sintéticos, uma vez o epítome do fenômeno das “legal highs”, continua a evoluir e representa uma ameaça à segurança da saúde. Durante 2020, sinais relacionados com dois canabinoides sintéticos, MDMB-4en-PINACA e 4F-MDMB-BICA, levaram o OEDT a lançar relatórios iniciais sobre as substâncias devido a preocupações com potenciais ameaças à saúde pública e sociais para a Europa. Tanto o MDMB-4en-PINACA como o 4F-MDMB-BICA foram formalmente avaliados em termos de risco pelo OEDT em dezembro de 2020. Com base nos relatórios de avaliação de risco, em março de 2021 a Comissão Europeia propôs que o MDMB-4en-PINACA e o 4F-MDMB-BICA fossem controlados na Europa. Desde 2016, um total de sete canabinoides sintéticos foram formalmente avaliados em termos de risco pelo OEDT [ou seja, MDMB-CHMICA (2016), 5F-MDMB-PINACA, AB-CHMINACA, ADB-CHMINACA, CUMYL-4CN-BINACA (2017), 4F-MDMB-BICA e MDMB-4en-PINACA (2020)].

Apesar das medidas destinadas a reduzir a disponibilidade de canabinoides sintéticos no mercado da droga, os dados comunicados ao OEDT através do Sistema de Alerta Rápido da UE mostram que os canabinoides sintéticos continuam a estar amplamente disponíveis em toda a Europa. Conforme observado, o custo relativamente baixo, a fácil disponibilidade e a alta potência dos canabinoides sintéticos parecem ter resultado no aumento do uso entre grupos marginalizados, como pessoas que vivem sem teto e prisioneiros. Este desenvolvimento tem sido associado a um aumento nos relatos de danos graves. Por exemplo, nas prisões, ao lado dos efeitos adversos à saúde, o mercado e o uso de canabinoides sintéticos têm sido associados a um aumento na agressão, violência, intimidação e dívidas. Em alguns casos, isso causou uma séria ameaça à segurança e proteção do ambiente prisional.

No futuro, pode-se esperar que canabinoides sintéticos com alta potência e fáceis de sintetizar continuem a ser introduzidos no mercado.

A atual pandemia de Covid-19 e as medidas de resposta relacionadas podem afetar os mercados existentes de canabinoides sintéticos de maneiras imprevisíveis. Esses efeitos podem se estender a mudanças no uso e nos padrões de uso de canabinoides sintéticos. Apreensões de pós a granel por agências alfandegárias nacionais europeias durante a pandemia sugerem que canabinoides sintéticos continuam a ser importados e distribuídos na Europa. É possível que, no caso de uma disponibilidade reduzida de cannabis e outras drogas ilícitas na Europa, grupos criminosos, bem como usuários de drogas, possam usar uma variedade de substâncias de substituição, incluindo canabinoides sintéticos.

Este relatório, Canabinoides sintéticos na Europa – uma revisão, do Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência, apresenta uma análise técnica do atual corpo de conhecimentos sobre os canabinoides sintéticos monitorizados pelo OEDT. O objetivo deste relatório é reforçar a consciência situacional dos canabinoides sintéticos na Europa e ajudar as partes interessadas a se preparar e responder às ameaças para a saúde pública e sociais causadas por essas substâncias.

Antecedentes

História do desenvolvimento de canabinoides sintéticos

Os primeiros análogos sintéticos de Δ9-tetraidrocanabinol (Δ9-THC; a principal substância psicoativa na cannabis) foram sintetizados por Mechoulam (Mechoulam e Carlini, 1978) logo após a publicação da primeira síntese total de Δ9-THC (Mechoulam e Gaoni, 1965). Sua estrutura química era semelhante à estrutura de Δ9-THC (por exemplo, nabilona e A-41988). Após a identificação e clonagem dos receptores canabinoides CB1 e CB2 (Matsuda et al., 1990; Munro et al., 1993), uma variedade de substâncias químicas com estruturas diversas foram rastreadas quanto à capacidade de se ligar a esses receptores. Isso levou à descoberta de várias classes de substâncias que poderiam se ligar e ativar os receptores canabinoides (Huffman e Padgett, 2005; Makriyannis e Deng, 2007). Posteriormente, surgiu um grande corpo de literatura sobre o assunto, com foco no desenvolvimento de canabinoides sintéticos como medicamentos. A cannabis foi reconhecida como potencialmente útil para o tratamento de condições como dor, anorexia, síndrome debilitante, espasmos musculares e glaucoma (Compton et al., 1992; Melvin et al., 1984), e novos candidatos a drogas foram desenvolvidos, com foco na facilidade em sintetizar canabinoides sintéticos com menos efeitos colaterais psicotrópicos do que a cannabis. Simultaneamente, outros grupos também estavam investigando as relações estrutura-atividade desta nova classe de substâncias (Aung et al., 2000; Huffman et al., 2005; Melvin et al., 1993; Wiley et al., 2014).

Usos legítimos de canabinoides sintéticos

Os canabinoides sintéticos têm sido objeto de extensas pesquisas farmacológicas e toxicológicas. Alguns foram desenvolvidos como candidatos a drogas. Nabilona (Cesamet), por exemplo, é usado como um medicamento administrado por via oral para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia de câncer em pacientes recebendo uma ampla variedade de regimes de quimioterapia, ou para tratar caquexia sob tratamento de HIV para pacientes que não conseguem responder adequadamente aos tratamentos antieméticos convencionais. Devido aos seus efeitos colaterais e potencial para abuso, que são muito semelhantes aos do THC, a nabilona não é uma terapia de primeira escolha. Além disso, os canabinoides sintéticos são amplamente usados ​​em pesquisas científicas e em material de referência analítica em casos clínicos e forenses.

Medidas de controle internacional

Os seguintes canabinoides sintéticos estão incluídos na lista de substâncias do Anexo II da Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 (INCB, 2020):

• AM-2201 (JWH-2201) e JWH-018 (AM-678) (desde 2015);

• 5F-AKB-48 (5F-APINACA), MDMB-CHMICA e XLR-11 (5F-UR-144) (desde 2017);

• AB-CHMINACA, AB-PINACA, 5F-MDMB-PINACA (5F-ADB), AM-2201 derivado de quinolinil análogo de carboxilato (5F-PB-22) e UR-144 (desde 2018);

• ADB-FUBINACA, AMB-FUBINACA (FUB-AMB), CUMYL-4CN-BINACA e ADBCHMINACA (desde 2019);

• AB-FUBINACA, 5F-AMB (5F-AMB-PINACA), 5F-MDMB-PICA e 4F-MDMBBINACA (desde 2020).

Em 2020, MDMB-4en-PINACA (OMS, 2020a) e CUMYL-PeGACLONE (OMS, 2020b) foram avaliados na 43ª reunião do Comitê de Especialistas em Dependência de Drogas da OMS e foram recomendados para serem incluídos no Anexo II da Convenção de 1971 (OMS, 2020c).

Canabinoides sintéticos na Europa

Emergência como novas substâncias psicoativas

Um produto denominado “Spice”, contendo canabinoides sintéticos, parece ter surgido por volta de 2004 como uma alternativa legal à cannabis e começou a ganhar popularidade nos países europeus. Em 2008, esses produtos estavam ganhando popularidade e estavam associados a vários envenenamentos. No final de 2008, as substâncias ativas nesses produtos Spice foram identificadas como JWH-018 e CP-47497-C8, dois canabinoides sintéticos desenvolvidos há décadas no contexto da pesquisa sobre o sistema endocanabinoide (Auwärter et al., 2009; Uchiyama et al., 2009). Descobriu-se que esses produtos continham canabinoides sintéticos misturados com material vegetal (à base de plantas), que poderia então ser fumado como cigarros (“baseados”) (Auwärter et al., 2009; OEDT, 2009, 2017; Jack, 2009). Essas misturas para fumar são designadas por vários nomes, dependendo do país, região, tipo de produto, nome da marca e grupo de usuários. Os nomes associados a esses produtos incluem “misturas para fumar”, “misturas de ervas para fumar”, “incenso de ervas”, “cannabis sintética”, “maconha legal” e “K2”. Os nomes de ruas comuns usados ​​incluem “tabaco mágico” na Hungria, “chimique” na França, “bonsai” na Turquia e, em Birmingham (Reino Unido), “black mamba” ou simplesmente “mamba”. Produtos “legal high” contendo canabinoides sintéticos foram submetidos a abordagens inovadoras de marketing e estão ampla e abertamente disponíveis na web. Durante os primeiros anos do fenômeno, produtos semelhantes também estavam disponíveis em alguns países em lojas físicas.

Devido ao número e variedade de canabinoides sintéticos emergentes no mercado de drogas, um dos desafios associados à sua aparência é a sua denominação. Como as estruturas da maioria dos canabinoides sintéticos podem ser divididas em quatro componentes — cauda, ​​núcleo, ligante e grupo vinculado — o OEDT introduziu uma abordagem semissistemática para atribuir nomes comuns a eles (OEDT, 2017). Cada componente da estrutura recebe um nome de código, e a combinação ordenada de nomes de código para o grupo vinculado, cauda, ​​núcleo e ligante permite que a estrutura química da substância seja cifrada.

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Disponibilidade e tamanho do mercado

Os canabinoides sintéticos são o maior grupo de novas substâncias psicoativas monitoradas pelo OEDT através do Sistema de Alerta Rápido da União Europeia, com 209 identificadas no mercado de drogas ao longo dos 13 anos entre 1 de janeiro de 2008 e 31 de dezembro de 2020. Isso inclui 11 que foram identificadas em 2020. Uma média de 27 canabinoides apareceu a cada ano na Europa entre 2011 e 2015, mas desde 2016 o número anual caiu para cerca de 10.

Em 2019, foram notificadas ao Sistema de Alerta Rápido da UE mais de 18.700 apreensões de canabinoides sintéticos, o que representa cerca de 54% do número total de apreensões notificadas durante esse ano (29% nos estados-membros). Na União Europeia, a maioria dos canabinoides sintéticos apreendidos estava na forma de material vegetal (5.208 casos, 112 kg) ou em pó (684 casos, 78 kg). O número de apreensões está distribuído de forma desigual pela Europa, com a Turquia sendo responsável pela grande maioria das apreensões de canabinoides sintéticos relatadas em 2019 (65%).

Nos últimos anos, tem havido uma diminuição acentuada tanto no número de novos canabinoides sintéticos que aparecem no mercado pela primeira vez quanto na quantidade de pós e materiais à base de plantas contendo canabinoides sintéticos apreendidos na União Europeia. No geral, esses desenvolvimentos podem em parte refletir uma diminuição no processamento em grande escala de canabinoides sintéticos em misturas de ervas para fumar, particularmente os produtos “legal high” que representavam uma grande parte do mercado de novas substâncias psicoativas na Europa entre 2008 e 2015. No entanto, quantidades relativamente grandes de pós a granel suficientes para fazer muitas centenas de milhares de doses de rua continuam a ser apreendidas nas fronteiras da Europa a cada ano, incluindo durante a pandemia de Covid-19.

Substituição

No passado, as restrições legais aos canabinoides sintéticos — independentemente de ter sido usada uma abordagem substância por substância ou uma abordagem genérica — levaram ao aparecimento contínuo de compostos modificados estruturalmente, como as γ-carbolinonas (por exemplo, CUMYL-PeGACLONE) ou os derivados de norbornil mais recentes (por exemplo, Cumyl-NBMeGaClone, também conhecido como Cumyl-BC-pMeGaClone-221). Uma estratégia diferente para o mercado de drogas poderia ser o uso de canabinoides sintéticos “clássicos” ou “não clássicos”, descritos anteriormente, que mostram maior similaridade estrutural com Δ9-THC (Howlett et al., 2002). O-774 foi discutido como um composto de interesse em fóruns de discussão on-line relevantes. No entanto, tal estrutura pode não ser muito atraente para os produtores devido a sínteses comparativamente complicadas e caras.

Outra alternativa pode ser a síntese de canabinoides sintéticos com novas estruturas centrais não reguladas, conforme descrito na literatura de patentes. Por exemplo, Diaz et al. (2017) e Leftheris et al. (2003) descreveram compostos heteroaromáticos tricíclicos ou bicíclicos.

Embora não seja provável, outras estratégias podem incluir direcionar a degradação de endocanabinoides pela inibição de enzimas hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) ou a recaptação de endocanabinoides por inibidores de absorção, como LY-2183240, que já foi detectado em produtos “legal high” no Japão (Uchiyama et al., 2014).

Finalmente, o mercado pode mudar para compostos já controlados pela legislação nacional, dependendo da regulamentação dos países produtores. Isso foi visto, por exemplo, na Alemanha na mudança de 5F-ADB para 5F-MDMB-PICA e 4F-MDMB-BINACA em 2019 após a proibição do 5F-ADB ter sido introduzida na China (Halter et al., 2020).

Descrição física, química e farmacológica

Descrição física e química

Classificação estrutural/química

Os canabinoides sintéticos derivam de classes de substâncias quimicamente muito diferentes, porque a ligação e a ativação dos receptores canabinoides podem ser alcançadas com uma ampla gama de moléculas. Historicamente, os primeiros canabinoides sintéticos que ocorreram no mercado de drogas foram ciclohexilfenóis (por exemplo, CP-47497-C8) e naftoilindóis (por exemplo, JWH-018).

Substâncias do grupo mais amplo de aminoalquilindóis, incluindo derivados halogenados e grupos ligantes diferentes de carbonil (por exemplo, carboxil), foram então introduzidas (por exemplo, AM-2201 e 5F-UR-144 (XLR-11)). Mais tarde, derivados de indol com grupos semelhantes a aminoácidos ligados por meio de um ligante de carboxamida (por exemplo, MDMB-CHMICA e 5F-MDMB-PICA) e seus análogos de indazol (por exemplo, 5F-AKB48 e AB-CHMINACA) surgiram e passaram a dominar o mercado. Desenvolvimentos recentes incluem a introdução de derivados cumil, muitas vezes ligados a indóis ou indazóis por um ligante carboxamida (por exemplo, CUMYL-5FPINACA / 5F-CUMYL-PINACA), 7-azaindoles (por exemplo, 5F-AB-P7AICA e CUMYL-5FP7AICA / 5F-CUMYL -P7AICA), carbazóis (por exemplo, EG-018 e MDMB-CHMCZCA), γ-carbolinonas (por exemplo, CUMYL-PeGACLONE e 5F-Cumyl-PeGaClone) e compostos com cadeias laterais modificadas (por exemplo, CUMYL-CBMINACA ou Cumyl-NBMe).

Descrição física

Os canabinoides sintéticos em sua forma pura são geralmente descritos como pós cristalinos brancos ou amarelados, inodoros. Substâncias menos puras podem apresentar coloração acastanhada e ter um cheiro “químico” desagradável devido a impurezas da síntese e resíduos de solvente. A maioria dos canabinoides sintéticos são altamente lipofílicos e geralmente insolúveis em água, mas são solúveis em álcoois alifáticos e solventes orgânicos não polares, como metanol, etanol, acetonitrila, acetato de etila, acetona ou isooctano (Tettey et al., 2021).

Estabilidade química

Em geral, os canabinoides sintéticos puros e secos podem ser considerados quimicamente estáveis. No entanto, em soluções ou quando aquecidos podem ser instáveis, em particular quando contêm elementos estruturais propensos a hidrólise, como ésteres ou amidas primárias, ou quando porções de anel restritas estão presentes (por exemplo, UR-144).

Hutter et al. (2013) analisaram condensados ​​de fumaça de cigarros misturados com o canabinoide sintético AM-2201 e encontraram pequenas quantidades de JWH-018 e JWH-022 como produtos de degradação térmica. Em outro estudo, fumar 3,5-AB-CHMFUPPYCA mostrou resultar na clivagem térmica da amida terminal (Franz et al., 2017a). Um estudo posterior, de Franz et al. (2016), mostrou que 5F-PB-22 e AB-CHMINACA sofrem clivagem de éster e amida, respectivamente, quando fumados, e foi destacado que os produtos de clivagem também foram formados durante o metabolismo, levando ao potencial de má interpretação dos resultados, particularmente da análise do cabelo. Nash et al. (2019) recentemente mostraram que CUMYL-PeGACLONE é termicamente degradado pela perda da porção cumil.

Kneisel et al. (2013) testaram a estabilidade de onze canabinoides sintéticos em fluido oral armazenado em tubos de vidro ou polipropileno. Eles apontaram que a adsorção na superfície do plástico pode levar a uma perda considerável de analitos. Hess et al. (2017) investigaram a estabilidade de congelamento-descongelamento de 82 canabinoides sintéticos e descobriram que a maioria era estável em amostras de soro enriquecidas por pelo menos um mês a -20 °C quando submetidos a três ciclos de congelamento-descongelamento. No entanto, as substâncias do tipo ‘AMB’ e ‘SDB’ mostraram instabilidade em temperaturas mais altas, provavelmente devido à hidrólise (Hess et al., 2017). Fort et al. (2017) investigaram a estabilidade de 5F-UR-144, UR-144, AB-PINACA e AB-FUBINACA em amostras de sangue total humano enriquecidas. Eles descobriram que todos os analitos são estáveis ​​por pelo menos 12 semanas quando armazenados congelados (-20 °C). No entanto, armazenado à temperatura ambiente (22 °C) ou refrigerado (4 °C), 5F-UR-144, mas não os outros três analitos, apresentou degradação significativa. Kevin et al. (2019a) investigaram a degradação térmica de vários canabinoides sintéticos de carboxamida (CUMYL-PICA, 5F-CUMYL-PICA, AMB-FUBINACA, MDMB-FUBINACA, NNEI e MN-18) e encontraram uma gama de degradantes potencialmente tóxicos (naftaleno, 1-naftilamina, tolueno e cianeto) nas temperaturas tipicamente alcançadas ao fumar material vegetal. A estabilidade variou entre os compostos investigados, com alguns mostrando “degradação extensa” em temperaturas entre 400 e 600 °C.

Perfil analítico

Devido à presença de sistemas conjugados de elétrons π, os canabinoides sintéticos geralmente podem ser detectados por espectroscopia ultravioleta (UV), no entanto, os espectros de UV podem ser muito semelhantes para compostos com o mesmo cromóforo, que então requer uma separação cromatográfica para identificação inequívoca. Técnicas de espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear (RMN) e espectroscopia infravermelha ou Raman também são adequadas para identificação.

É relatado que o aquecimento de canabinoides sintéticos contendo um anel de tetrametilciclopropil, como UR-144, como ocorre durante o fumo ou na exposição a altas temperaturas dentro de uma porta de injeção de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM), resulta na abertura do anel de ciclopropil, que é termicamente instável, criando a cadeia lateral de produto termodinâmico 2,3,3-trimetil-1-buteno (Adamowicz et al., 2013; Eckre et al., não datado; Grigoryev et al., 2013a; Kaizaki-Mitsumoto et al., 2017; Thomas et al., 2017). Durante a análise, foi confirmado que o UR-144 é quase completamente alterado para seu degradante por aquecimento a 300 °C por 10 minutos (Kaizaki-Mitsumoto et al., 2017). No entanto, reações de abertura de anel em substâncias contendo anéis de tetrametilciclopropil também foram relatadas como ocorrendo durante o armazenamento prolongado e não apenas durante o aquecimento (Creary et al., 1977; Thomas et al., 2017).

Também é relatado que o uso de solventes como metanol ou etanol para extração de carboxilatos de quinolinil canabimiméticos, como PB-22, 5F-PB-22 e FUB-PB-22, pode causar a ocorrência de transesterificação (Tettey et al., 2021). 8-quinolinol foi observado como um produto de degradação durante a análise de CG-EM (Uchiyama et al., 2013a).

Para a análise de amostras biológicas, cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem ou cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa de alta resolução são geralmente aplicadas após extração líquido-líquido ou em fase sólida. Dada a imensa variabilidade estrutural dos canabinoides sintéticos, o mercado dinâmico e as concentrações esperadas na faixa de poucos nanogramas ou subnanogramas por mililitro, os imunoensaios não podem ser recomendados para rastrear materiais biológicos, como soro ou urina (Franz et al., 2017b). Portanto, em triagem de abstinência, os principais metabólitos devem ser direcionados. A maioria dos laboratórios realiza uma clivagem enzimática antes da análise e tem como alvo os principais metabólitos da fase I.

Forma física e farmacêutica

Atualmente, três tipos principais de produtos que contêm canabinoides sintéticos são vendidos no mercado de drogas na Europa: misturas para fumar, e-líquidos e papéis. Mais comumente, os canabinoides sintéticos são pulverizados ou misturados com material vegetal à base de ervas ou tabaco para produzir uma mistura que é então fumada como um baseado ou inalada por um vaporizador ou bong. Nos últimos anos, também houve um aumento nos produtos e-líquidos, nos quais uma solução do canabinoide sintético é misturada a um solvente, que é vaporizado por meio de um cigarro eletrônico.

Além disso, parece que em alguns países um método cada vez mais comum de contrabandear canabinoides sintéticos para a prisão é por meio da impregnação de canabinoides em papel — incluindo cartas, cartões de felicitações, fotografias, desenhos de crianças e impressões (OEDT, 2020c). O papel impregnado é então fumado com tabaco ou vaporizado com um cigarro eletrônico. Em menor grau, os usuários podem preparar seus próprios produtos semelhantes usando canabinoides em pó adquiridos de um vendedor ou dealer. Papel impregnado com canabinoides sintéticos pode representar um alto risco de envenenamento porque a quantidade de canabinoide pode variar muito em diferentes partes do papel (Angerer et al., 2018b; Norman et al., 2020).

Em uma extensão muito menor, roupas e outros têxteis impregnados com canabinoides sintéticos também foram relatados.

Produção de misturas para fumar

O tipo mais comum de produtos que contêm canabinoides sintéticos são as misturas de ervas para fumar. Para a produção de misturas para fumar, os canabinoides sintéticos são geralmente dissolvidos em um solvente orgânico (por exemplo, acetona ou etanol) e pulverizados ou misturados com o material vegetal. Plantas como damiana (Turnera diffusa) e marsh-mallow (Althaea officinalis) são frequentemente usadas ​​como base herbal devido ao seu baixo custo. Às vezes, misturadores de cimento têm sido usados ​​para misturar o material vegetal com os canabinoides sintéticos dissolvidos (OEDT, 2016a). O material vegetal embebido é subsequentemente seco e embalado em unidades de 1–5 g antes de ser vendido aos consumidores. O processo de adicionar os canabinoides sintéticos ao material vegetal pode levar a produtos que contêm quantidades perigosas de substâncias. Isso ocorre por que os produtores precisam adivinhar a quantidade de canabinoides a adicionar, enquanto o processo de mistura torna difícil diluir as substâncias suficientemente e distribuí-las de maneira consistente por todo o material vegetal. Isso pode resultar em produtos que contêm quantidades tóxicas das substâncias em geral (Ernst et al., 2017; Frinculescu et al., 2017; Langer et al., 2014 e 2016) e produtos nos quais os canabinoides são aglomerados, formando bolsões altamente concentrados do canabinoide sintético dentro do material vegetal (Frinculescu et al., 2017; Moosmann et al., 2015; Schäper, 2016).

Produção de e-líquidos

Os e-líquidos (líquidos usados ​​em dispositivos eletrônicos de vaporização) contendo canabinoides sintéticos tornaram-se cada vez mais populares nos últimos anos, coincidindo com a maior disponibilidade e uso de cigarros eletrônicos e vaporizadores. E‐líquidos geralmente consistem em uma mistura polar de propilenoglicol, glicerina vegetal e etanol, compostos de aroma e uma substância ativa (por exemplo, canabinoides sintéticos; Münster-Müller et al., 2020). Um pré-requisito para a produção de e-líquidos é a solubilidade dos canabinoides sintéticos na base líquida (geralmente propilenoglicol e/ou glicerol). Portanto, muitas vezes compostos relativamente polares, como CUMYL-5F-PINACA (Angerer et al., 2019; Münster-Müller et al., 2020), são usados ​​para preparar tais formulações.

Produção de papéis impregnados

Um método cada vez mais comum de contrabandear canabinoides sintéticos para as prisões em alguns países é impregnar o papel com os canabinoides. A variação na concentração de canabinoides sintéticos nesses papéis foi atribuída ao método empregado para a preparação, com a solução de canabinoide sintético provavelmente adicionada ao centro do papel e se espalhando para fora (Norman et al., 2020). Em um teste simulado, os autores demonstraram que a distribuição de um canabinoide sintético em um papel impregnado era menos variável quando o papel era colocado na horizontal do que quando pendurado para secar, método esse que resultou em concentrações consideravelmente maiores na parte inferior dos papéis pendurados para secar (Norman et al., 2020).

Outro estudo investigou técnicas de preparação de papel de imersão com soluções de canabinoides sintéticos com foco na visibilidade dessa manipulação. Os autores demonstraram que embeber o papel com uma solução de MDMB-CHMICA 25 mg/ml não levou a alterações visíveis. Em contraste, a imersão com uma solução de 100 mg/ml produziu anomalias visíveis no papel (Angerer et al., 2018b).

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Farmacologia

Sistema endocanabinoide e receptores canabinoides

A expressão de dois tipos de receptores canabinoides (CB1 e CB2) desempenha um papel fundamental no sistema endocanabinoide humano, sendo os compostos endógenos referidos como endocanabinoides (por exemplo, anandamida e 2-araquidonoilglicerol), que se ligam a esses receptores e os ativam. Enquanto os receptores CB1 são mais abundantes no tecido neuronal central (com baixa abundância no tecido periférico, por exemplo, células endócrinas), os receptores CB2 são expressos principalmente em células imunes. As funções psicológicas e fisiológicas influenciadas pela modulação da atividade do receptor CB1 incluem percepção da dor, apetite, cognição, motivação, humor, memória e funcionamento neuromotor. A influência nessas funções pode ser explicada pelas principais localizações dos receptores CB1 no cérebro (córtex, amígdala, hipocampo, gânglios da base e cerebelo). Os efeitos psicotrópicos dos agonistas dos receptores canabinoides são mediados principalmente pela estimulação dos receptores CB1. Em contraste, a estimulação dos receptores CB2 é sugerida para resultar em efeitos anti-inflamatórios e analgésicos, e os receptores CB2 são considerados como um alvo potencial para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da dor e inflamação (Greco et al., 2014). Acredita-se que os agonistas seletivos nos receptores CB2 tenham potencial terapêutico promissor, evitando os efeitos psicotrópicos adversos dos agonistas CB1.

Os receptores canabinoides são membros da família dos receptores acoplados à proteína G (RAPGs). Na maioria dos tecidos e células, a ativação dos receptores CB1 inibe a adenilil ciclase, resultando em uma diminuição do segundo mensageiro intracelular monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Em seguida, dependendo do tipo de neurônio, diferentes canais iônicos são regulados, levando à inibição da neurotransmissão glutamatérgica, GABAérgica, glicinérgica, colinérgica, noradrenérgica ou serotoninérgica (Szabo e Schlicker, 2005). A inibição da liberação de neurotransmissores pode levar a efeitos excitatórios (neurônios gabaérgicos) ou inibitórios (glutamatérgicos). No entanto, existem evidências que mostram que algumas isoformas dos receptores canabinoides são RAPGs, levando assim à estimulação da adenilil ciclase (Mukhopadhyay et al., 2000). Vias adicionais (por exemplo, levando à ativação de proteínas quinases ativadas por mitógenos) foram descritas (Powles et al., 2005). Alguns estudos também sugerem que a ativação do receptor CB1 pode levar à formação tecido-dependente de dímeros, oligômeros e heterodímeros intra e transcelulares como uma explicação potencial para diferentes resultados farmacológicos em vários tecidos (Wager-Miller et al., 2002). Embora tenha ficado claro nas últimas décadas que o sistema endocanabinoide regula várias funções somáticas e mentais, a complexidade dos mecanismos biomoleculares subjacentes ainda precisa ser investigada.

Os receptores de canabinoides são ativados pelos eicosanoides endógenos anandamida e 2-araquidonilglicerol. Enquanto a anandamida atua como um agonista seletivo nos receptores CB1, o 2-araquidonilglicerol mostra afinidade para os receptores CB1 e CB2. A promiscuidade e os efeitos pleiotrópicos desses endocanabinoides no sistema nervoso central foram demonstrados por meio de experimentos com camundongos nocaute para o receptor CB1 por Di Marzo et al. (2000).

A estimulação dos receptores CB1 também leva à associação com β-arrestina intracelular. Essas moléculas complexas desempenham um papel crucial na dessensibilização de RAPGs. A ligação de β-arrestina a um receptor inicia a internalização do RAPG (Jin et al., 1999; Kouznetsova et al., 2002), um processo compensatório que se acredita desempenhar um papel no desenvolvimento da tolerância. Este mecanismo biomolecular é frequentemente observado após a ativação de receptores CB1 por meio de agonistas de receptores canabinoides eficazes (Hsieh et al., 1999). Relatos de casos sugerem que os sintomas de tolerância e abstinência podem se desenvolver rapidamente após o consumo repetido de canabinoides sintéticos (Zimmermann et al., 2009).

A inativação de endocanabinoides, especialmente na lacuna sináptica, é catalisada por FAAH (hidrolase de amida de ácido graxo) (Deutsch e Chin, 1993). FAAH revelou-se um possível alvo para a ativação indireta do sistema endocanabinoide. Os inibidores desta enzima podem potencialmente levar a um aumento nas concentrações de endocanabinoides no sistema nervoso central e produzir efeitos semelhantes aos da cannabis. Em 2016, um ensaio clínico (fase I) investigando a segurança clínica de um inibidor de FAAH (BIA-102474) foi interrompido após 4 de 90 indivíduos de teste desenvolverem lesões neurológicas graves e um caso de morte (Chin, 2016). O mecanismo responsável por esses eventos adversos permanece desconhecido. É de notar que dois inibidores da FAAH, URB597 e LY2183240, foram detectados no mercado europeu de drogas, incluindo em produtos “legal high” (OEDT, 2016b).

Farmacodinâmica

Os canabinoides sintéticos são funcionalmente semelhantes à principal substância ativa do Δ9-THC encontrada na Cannabis sativa. Enquanto o THC atua como um agonista parcial nos receptores canabinoides, os canabinoides sintéticos são frequentemente agonistas completos nos receptores CB1 e às vezes CB2 (veja na subseção “Estudos in vitro”). Nos anos 1990, a identificação de receptores canabinoides e seus ligantes endógenos desencadeou um crescimento exponencial de estudos explorando o sistema endocanabinoide. O receptor CB1 revelou-se um alvo promissor para uma ampla gama de condições patológicas. A ativação do sistema endocanabinoide neuronal mostrou potencial para o tratamento de uma variedade de doenças, que vão desde a dor neuropática e distúrbios neuromotores, tais como esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Huntington, a condições como anorexia e vômitos (por exemplo, induzidos por quimioterapia). No entanto, a aplicação terapêutica dos moduladores do receptor canabinoide ainda se limita ao Δ9-THC puro (dronabinol — ingrediente ativo do Marinol), nabilona (por exemplo, Cesamet) — que é quimicamente semelhante ao Δ9-THC —, canabidiol (por exemplo, Epidiolex), e Cannabis sativa (a droga herbal pura, geralmente as flores da planta feminina) e seus extratos (por exemplo, Sativex) (EMCDDA, 2018a).

Embora os canabinoides sintéticos tenham sido desenvolvidos pela primeira vez com a intenção de tratar as doenças mencionadas anteriormente e seus sintomas, a maioria deles não é usada como terapêutica devido a sua alta potência no receptor CB1 (alta afinidade e eficácia), que tem sido associada a efeitos colaterais psicoativos com potencial de abuso, resultando em um perfil desfavorável de risco-benefício para aplicações médicas.

Uma vez que o sistema endocanabinoide se revelou um alvo promissor para o tratamento de transtornos alimentares como a anorexia, parece plausível que o antagonismo dos receptores canabinoides seja uma abordagem razoável para o tratamento da obesidade. Rimonabanto (Acomplia), um agonista seletivo do receptor CB1 inverso, foi desenvolvido para o tratamento de pacientes com índice de massa corporal acima de 27 kg/m2. A aprovação do rimonabanto como medicamento foi retirada em 2008 pela Agência Europeia de Medicamentos devido aos seus efeitos colaterais psiquiátricos (depressão e ansiedade). Embora o rimonabanto aumente a probabilidade de condições depressivas e ansiogênicas, esse efeito é mais pronunciado em pacientes com predisposição à depressão, sugerindo que o bloqueio dos receptores CB1 por meio de um agonismo inverso tem maior probabilidade de intensificar as condições existentes do que de causá-las em indivíduos saudáveis ​​(Moreira e Crippa, 2009). Em contraste com um antagonista neutro, o rimonabanto atua como um agonista inverso no receptor CB1. Isso significa que não só impede a ativação do receptor, mas também diminui a atividade constitutiva do sistema endocanabinoide neuronal (Erdozain et al., 2012; Fong, 2014), e isso pode explicar os graves efeitos colaterais psiquiátricos do rimonabanto. Uma diminuição na atividade do receptor CB1 implica na presença de atividade constitutiva ou basal, que foi mostrada tanto nos sistemas de expressão quanto nos tecidos nativos, na ausência de endocanabinoides (Pertwee, 2004). Embora os antagonistas do receptor canabinoide não tenham passado na avaliação de risco-benefício para o tratamento da obesidade, eles podem ser de interesse para o uso como antídotos em casos de envenenamento por canabinoide sintético com compostos altamente potentes (descrito na seção “Toxicidade aguda”).

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Estudos em animais

Um dos modelos animais mais comuns para investigar a potência farmacológica dos canabinoides é a observação de mudanças comportamentais e fisiológicas em camundongos. A inibição da atividade locomotora, antinocicepção, hipotermia e catalepsia são efeitos típicos dos canabinoides e são conhecidos como a “tétrade” dos efeitos canabimiméticos no modelo de camundongo. Outra técnica comumente empregada em estudos com animais é conhecida como modelo de discriminação de drogas, em que os animais são treinados para discriminar entre duas substâncias, o placebo e o Δ9-THC, injetado por via intraperitoneal, por meio de reforço alimentar. Os animais são primeiro condicionados, usando recompensas alimentares, a produzir uma resposta particular a um estímulo enquanto sob a influência do Δ9-THC e uma resposta diferente ao mesmo estímulo quando dado o placebo. Portanto, o efeito farmacológico do canabinoide controla o comportamento do animal, fazendo com que ele produza a resposta adequada para ganhar uma recompensa alimentar. A escolha que o animal faz após a aplicação de um composto de teste mostra-se conclusiva para a similaridade dos efeitos entre a substância com a qual os camundongos foram treinados e o composto de teste (por exemplo, canabinoides sintéticos em comparação com Δ9-THC; Martin et al., 1991).

Poklis et al. (2012) estudaram os efeitos causados ​​pela inalação da fumaça de uma mistura de ervas (0,2 g), contendo JWH018 (7,2 mg) como ingrediente ativo, em camundongos. Os efeitos observados nos animais testados (hipotermia, catalepsia, cauda de Straub e ptose) foram consistentes com a ativação do receptor CB1. Observações semelhantes após a inalação de JWH-018 (hipomotilidade, antinocicepção, catalepsia e hipotermia) foram feitas por Wiley et al. (2017) e Wiebelhaus et al. (2012). Curiosamente, neste último estudo, 2,7 mg de JWH018 produziram efeitos antinociceptivos e hipotérmicos semelhantes aos efeitos causados ​​por 14,8 mg de Δ9-THC (na maconha). MDMB-FUBINACA e 5F-AMB induziram hipotermia e bradicardia dependente da dose em camundongos (0,1–1 mg por kg de peso corporal). Os efeitos foram revertidos pelo pré-tratamento com o rimonabanto agonista do receptor CB1 inverso (Banister et al., 2016).

Em estudos de discriminação de drogas, Järbe et al. (2011) examinaram os canabinoides sintéticos quanto aos seus efeitos canabimiméticos (semelhantes ao Δ9-THC). JWH-018 e AM-5983 pareceram ser oito vezes mais potentes do que Δ9-THC, seguido por AM2233 (duas vezes mais potente que THC) e equipotente para WIN-55-212-2. Enquanto os efeitos de JWH-018, AM-5983 e AM2233 foram completamente bloqueados pela pré-administração de rimonabanto, WIN-55-212-2 pareceu interagir de maneira diferente com o rimonabanto, provavelmente porque esses dois compostos se ligam a locais diferentes no receptor CB1. Ginsburg et al. (2012) usaram macacos treinados com Δ9-THC para a avaliação de JWH-018 (que é cerca de três a quatro vezes mais potente que Δ9-THC) e JWH-073 (que é aproximadamente equipotente ao Δ9-THC). A duração da ação mostrou ser de 4 horas para Δ9-THC, 2 horas para JWH-018 e 1 hora para JWH-073. Os autores concluíram que esses achados sugeriam um risco maior de dependência para os canabinoides sintéticos investigados.

Os canabinoides também são conhecidos por serem drogas antieméticas eficazes. Nabilona (por exemplo, Cesamet) e dronabinol (por exemplo, Marinol) são aprovados para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (EMCDDA, 2018a). Como os ratos são incapazes de vomitar, uma medida seletiva para a náusea nessa espécie é o estado de gaping condicionado. Estudos mostram que o gaping sob a influência de agentes eméticos pode ser efetivamente apagado pela aplicação de canabinoides naturais e sintéticos. Parker e Mechoulam (2003) estudaram os efeitos antieméticos do Δ9-THC e do canabinoide sintético HU-210 em ratos. Eles mostraram que essas substâncias interferiram no estabelecimento e na expressão de gaping condicionado induzido por lítio em ratos. Além disso, os efeitos antieméticos foram revertidos com a aplicação do antagonista do receptor CB1 rimonabanto.

Estudos em humanos

A pesquisa sistemática sobre a farmacologia dos canabinoides sintéticos em humanos não foi publicada até agora. No entanto, existem alguns relatos de autoexperimentos conduzidos com canabinoides sintéticos. Auwärter et al. (2009) fumaram uma mistura de ervas contendo JWH-018 e CP-47497-C8 e relataram efeitos semelhantes aos da cannabis que começaram 10 minutos após fumar e duraram cerca de 6 horas. Teske et al. (2010) relataram um autoexperimento que envolveu o fumo de cerca de 4 mg de JWH-018 por indivíduos ingênuos à cannabis, resultando em efeitos semelhantes aos da cannabis, incluindo interrupções do pensamento.

Outras autoexperiências envolvendo a aplicação oral de vários canabinoides sintéticos também foram relatadas (por exemplo, Angerer et al., 2019, e Hutter et al., 2013). Nestes estudos, os indivíduos não experimentaram efeitos perceptíveis, provavelmente devido às doses relativamente baixas, em combinação com um efeito de primeira passagem pronunciado, que pode ser esperado após a administração oral.

Em um estudo-piloto recente (controlado por placebo, cruzado), seis voluntários (usuários ocasionais de cannabis) vaporizaram 2 mg ou 3 mg de JWH-018 (Teunissen et al., 2018), resultando em concentrações séricas máximas de 2,9–9,9 ng/ml (Toennes et al., 2017). Os efeitos ocorreram nas primeiras 2 horas após a aplicação e não foram relatados efeitos colaterais graves. Os efeitos foram leves em comparação com uma dose recreativa típica de cannabis (provavelmente por causa da entrega pelo dispositivo de vaporização ser subótima) e incluíram comprometimento comportamental. Em um estudo semelhante, o mesmo grupo investigou os efeitos de doses equivalentes a 75 µg por kg de peso corporal (até 6,2 mg) em 17 voluntários (Teunissen et al., 2019), resultando em uma concentração máxima média de JWH-018 de 7,5 ng/ml (1,7–22,3 ng/ml). Novamente, nenhum efeito colateral sério foi experimentado, embora alguns participantes relatassem dissociação, amnésia e confusão. O tamanho do efeito e o comprometimento cognitivo foram mais pronunciados do que no estudo-piloto, que teve doses mais baixas.

Absorção

A forma mais comum de consumo de canabinoides sintéticos é a inalação de material vegetal queimado ou aquecido misturado com canabinoides sintéticos (“misturas de ervas para fumar”). Essas misturas geralmente são fumadas como cannabis, muitas vezes combinadas com tabaco em um baseado ou cachimbo de água. Outro método de administração é a inalação após a vaporização da substância usando um “vaporizador” ou usando e-líquidos vaporizados em cigarros eletrônicos. A rápida absorção através dos alvéolos pulmonares geralmente leva a concentrações máximas (Cmax) após alguns minutos. Em um estudo de administração com 4 mg de JWH-018, a Cmax foi atingida após 5 minutos (acompanhada pela ocorrência de efeitos psicotrópicos; Teske et al., 2010), e este achado foi confirmado em outros estudos (Teunissen et al., 2018, 2019).

Como o consumo oral pode levar a intoxicações imprevisíveis devido à absorção errática, essa via de administração não é comum entre usuários de canabinoides sintéticos. A absorção da droga é influenciada por uma ampla gama de fatores (por exemplo, estado de jejum versus estado de estômago alimentado, a atividade de proteínas resistentes a múltiplas drogas, transporte passivo ou ativo através de barreiras intestinais e a taxa de dissolução da formulação). Comparado com a inalação, a Cmax é atrasada e geralmente é alcançada entre 30 minutos e várias horas após a administração (Castaneto et al., 2015). Hutter et al. (2013) observaram que a Cmax foi atingida aproximadamente 1,5 hora após uma única administração oral de AM-2201. Uma ampla variedade de xenobióticos é parcialmente eliminada após a absorção intestinal por um efeito de primeira passagem no fígado, reduzindo assim a biodisponibilidade. Portanto, a dose necessária para os efeitos desejados após a ingestão oral excede a quantidade necessária ao inalar. No estudo de Hutter et al. (2013), 5 mg de AM-2201 por via oral não resultaram em efeitos psicotrópicos, embora — considerando a potência do AM-2201 — esta dose, se fumada, levaria a efeitos perceptíveis.

Até agora, parece não ter havido relatos de usuários de canabinoides sintéticos usando injeção intravenosa ou aplicação retal como via de administração. Contudo, dados anedóticos sugerem que usuários de drogas marginalizados e de alto risco injetam, em raras ocasiões, canabinoides sintéticos por via intravenosa.

Saúde e riscos sociais

Os dados científicos relacionados aos efeitos tóxicos agudos dos canabinoides sintéticos ainda são limitados, apesar do uso relativamente difundido desses compostos, conforme refletido por vários relatos de intoxicações, incluindo mortes, envolvendo as substâncias. O perfil de toxicidade dessas substâncias parece ter algumas semelhanças com o da cannabis, embora efeitos adversos mais graves para a saúde sejam frequentemente vistos com a primeira. Algumas das razões para o maior potencial de dano dos canabinoides sintéticos em comparação com a cannabis incluem seu agonismo tipicamente total nos receptores CB1 e CB2 e a potência extremamente alta de muitos canabinoides sintéticos. O tipo e a quantidade de canabinoides sintéticos nos produtos podem diferir entre as misturas para fumar vendidas com o mesmo nome, e vários exemplos de rotulagem falsa foram relatados. Em uma pesquisa on-line, 11% dos usuários de canabinoides sintéticos relataram ter experimentado efeitos imprevisíveis, apesar do consumo da mesma marca de “Spice” (Vandrey et al., 2012), o que pode ser em parte causado pela falta de homogeneidade da distribuição de canabinoides sintéticos em misturas de ervas, produzindo um maior risco de overdoses, mesmo em usuários altamente experientes (Moosmann et al., 2015). Desconhecido para os usuários, os canabinoides sintéticos também foram vendidos como ecstasy/3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), outras drogas ilícitas e e-líquidos de CBD e THC. Em alguns casos, isso levou a intoxicações graves (Allibe et al., 2016; Brenneman et al., 2016; Horth et al., 2018; Pap, 2016). Outro desenvolvimento preocupante é o aumento na identificação de canabinoides sintéticos em produtos de cannabis com baixo THC, que foi relatado pela primeira vez na Suíça (Saferparty, 2020). Desde julho de 2020, o OEDT tem recebido um número crescente de relatórios de adulteração de produtos de cannabis com canabinoides sintéticos altamente potentes, como MDMB-4en-PINACA (EMCDDA, 2021a). Normalmente, os produtos de cannabis adulterados são resinas ou materiais à base de plantas com baixo teor de THC. Embora a prevalência desses produtos adulterados seja desconhecida, pelo menos seis países que fazem parte do Sistema de Alerta Rápido da UE relataram este tipo de adulteração. Em termos de aparência, cheiro e sabor, esses produtos adulterados seriam muito difíceis de distinguir dos produtos de cannabis ilícitos “genuínos” e, como resultado, os usuários podem não estar cientes de que estão usando canabinoides sintéticos. Por esse motivo, e como os canabinoides sintéticos são substâncias altamente potentes, os usuários desses produtos podem correr alto risco de intoxicação — um problema refletido por relatos de intoxicações em alguns países. O motivo da adulteração não é claro, mas uma possibilidade é que o cânhamo industrial com baixo teor de THC seja barato, amplamente disponível e tenha uma aparência, cheiro e sabor semelhantes à cannabis “genuína” (tornando mais fácil enganar usuários desavisados), enquanto apenas uma pequena quantidade de canabinoides sintéticos seria necessária para dar um efeito potente como o da cannabis.

A alta potência dos canabinoides sintéticos, associada às doses involuntariamente altas a que os usuários são expostos, também é responsável por surtos de intoxicações em massa envolvendo esse grupo de substâncias. Esses surtos variam em tamanho de quatro ou cinco a centenas de vítimas, incluindo algumas mortes. Embora muitos dos surtos relatados até agora tenham ocorrido nos Estados Unidos, envenenamentos em massa também ocorreram na Rússia, Canadá e Europa (Adams et al., 2017; Kasper et al., 2015; Schwartz et al., 2015; Shevyrin et al., 2015; Springer et al., 2016; Trecki et al., 2015; Tyndall et al., 2015). Os envenenamentos em massa podem sobrecarregar rapidamente os serviços de emergência e outros sistemas de saúde locais.

Para a maioria dos canabinoides sintéticos que surgiram no mercado de drogas, estudos prospectivos ou controlados em animais ou humanos são escassos ou ausentes, embora alguns estudos celulares in vitro tenham sido realizados. Estudos conduzidos em linhagens celulares de origem humana com uma avaliação dos efeitos citotóxicos/genotóxicos de canabinoides sintéticos (JWH-018, JWH-073, JWH-122, JWH-210, JWH-250 e AM-694) e as influências nos níveis hormonais e no sistema imunológico demonstraram apenas citotoxicidade fraca, visto que tais efeitos geralmente foram observados em concentrações muito mais altas do que as esperadas em usuários de canabinoides sintéticos (Koller et al., 2013, 2014). Os compostos investigados não causaram danos oxidativos ao DNA, mas afetaram processos como a síntese de proteínas e a homeostase das membranas, levando a danos cromossômicos. Nem modificações dos níveis de estrogênio nem anormalidades de imunomodulação foram observadas no mesmo estudo (Koller et al., 2013). Aberrações cromossômicas, mas nenhum dano induzido pela oxidação, foram encontradas em um estudo conduzido por Ferk et al. (2016) envolvendo 5F-UR-144 (XLR-11).

O estresse oxidativo devido à produção de espécies reativas de oxigênio em células do estroma endometrial humano foi recentemente demonstrado para JWH-122, UR-144 e WIN-55212-2 (Fonseca et al., 2019). Enquanto este efeito foi compensado pelo consumo de glutationa para JWH-122 e UR-144, WIN-55212-2 induziu morte celular por apoptose.

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda de um número limitado de canabinoides sintéticos foi parcialmente estudada no ambiente não clínico, e os modelos animais são extremamente úteis para comparar os efeitos adversos dos canabinoides sintéticos com aqueles produzidos pela cannabis e para avaliar a dose em que efeitos adversos ou letais podem ocorrer. Além disso, os modelos animais podem ajudar a estabelecer uma relação experimental de dependência de dose. No entanto, os dados referem-se principalmente a compostos relativamente “antigos”, como WIN-55212-2, embora novas substâncias que tenham surgido no mercado de drogas, por exemplo, aquelas contendo um substituinte cumil, não tenham sido testadas. A interpretação dos dados de animais é complicada por diferenças no comportamento farmacocinético e diferenças nos receptores CB entre várias espécies. Além disso, os modelos de ingestão de canabinoides sintéticos usados ​​em experimentos com animais, como a aplicação intraperitoneal, não têm uma correlação direta em humanos.

Estudos clínicos e estudos envolvendo participantes humanos são extremamente raros devido à imprevisibilidade dos efeitos, que representam um sério risco à saúde dos sujeitos envolvidos, levando a questões éticas. Portanto, a evidência sobre toxicidade aguda é derivada principalmente de relatos de casos e séries de casos ou de relatórios de revisões clínicas sobre intoxicações agudas e/ou mortes. Uma das principais limitações dos relatos de casos é que a exposição a canabinoides sintéticos é frequentemente relatada pela própria pessoa, ou apenas existe evidência circunstancial, em vez de confirmação analítica de uma amostra biológica ou amostra física epidemiologicamente ligada.

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Dados de animais

Com base em estudos in vitro e em animais, a potência dos canabinoides sintéticos foi estimada em 2–100 vezes a do Δ9-THC (Castaneto et al., 2014).

Alguns estudos pré-clínicos se concentraram na avaliação dos efeitos dos canabinoides sintéticos nos processos cognitivos, como a atenção. Sessenta ratos foram treinados por um período de 5 meses para detectar estímulos visuais (uma tarefa de tempo de reação lateralizada). Eles foram então administrados com WIN55212-2 intraperitonealmente (1,0 ou 2,5 mg/kg) e comparados com um controle negativo. Exatidão, erros e tempos de resposta foram monitorados. WIN-55212-2 demonstrou diminuir o número de escolhas corretas, aumentar as omissões e aumentar os tempos de resposta de uma maneira dependente da dose, assim foi sugerido que WIN55212-2 induziu prejuízos no desempenho de atenção (Arguello e Jentsch, 2004). Efeitos deletérios na atenção sustentada também foram observados no ensaio realizado por Miller et al. (2013), que testaram ratos com uma tarefa de tempo de reação de duas opções 30 minutos após a administração intraperitoneal de 0,02, 0,04, 0,08 ou 0,16 mg/kg de AM4054. Várias investigações também mostraram um efeito significativo dos canabinoides sintéticos na memória de trabalho em roedores após a administração de JWH-081 e HU-210, com piora do desempenho em tarefas labirínticas e de flexibilidade cognitiva (ou seja, a capacidade de pensar mais de uma coisa simultaneamente ou de alternar entre conceitos) após uma única administração de 0,2 mg/kg de HU-210 (Cohen e Weinstein, 2018).

Uma diminuição na frequência respiratória (oligopneia) e efeitos comportamentais (incluindo comportamento semelhante a convulsões) foram observados após injeção intraperitoneal de 5 e 15 mg/kg de MAM-2201 em ratos de 6 semanas de idade. Uma diminuição no ácido glutâmico (um dos principais neurotransmissores cerebrais excitatórios) e mudanças no metabolismo energético foram demonstradas por um estudo metabolômico baseado em espectrometria de massa e foram sugeridas como uma possível causa subjacente de tais sintomas agudos (Zaitsu et al., 2015). Dentro de 20 minutos após a administração aguda de AM-2201 (2 mg/kg) e AB-CHMINACA (1 mg/kg), ondas de pico anormais foram observadas em camundongos monitorados por eletroencefalografia (EEG). Comportamento epiléptico com rigidez e movimentos tônico-clônicos também foram observados. Trinta minutos após a administração, também se desenvolveu catalepsia. Esses efeitos, que foram antagonizados por antagonistas seletivos do receptor CB1, mas não do CB2, também foram acompanhados por uma mudança na concentração de glutamato, confirmando ainda mais o possível papel desse neurotransmissor (Funada e Takebayashi-Ohsawa, 2018). JWH-018, administrado em doses de 1,5, 2,5 e 5 mg/kg, também desencadeou convulsões em camundongos, conforme registrado por EEG e videografia, de forma dose-dependente (Malyshevskaya et al., 2017). Mais recentemente, espasmos mioclônicos, reação de “respiração ofegante” e outras atividades semelhantes a convulsões foram demonstrados em camundongos 2–3 minutos após a injeção de um novo canabinoide sintético (CUMYL-4CN-BINACA) em doses de 0,3 e 1 mg/kg (Kevin et al., 2019b).

Em um experimento projetado para testar a toxicidade aguda de uma dose única do THJ-2201, os camundongos receberam THJ-2201 por via oral em uma dose de 5, 50, 300 ou 2.000 mg/kg (Bakdash et al., 2018). Vários sintomas, incluindo taquicardia, convulsões, agitação locomotora e dispneia desenvolveram-se e a sua ocorrência foi observada de forma dependente da dose. Em contraste, apenas ligeiras modificações dos parâmetros hematológicos, com um aumento das contagens de linfócitos, foram notadas. Mesmo em doses baixas, o exame histológico do fígado e, em menor grau, dos rins dos camundongos tratados mostrou congestão, infiltração linfocítica e necrose. Finalmente, uma dose letal (LD50) mediana de 822,2 mg/kg foi calculada para o THJ-2201 (Bakdash et al., 2018), que aponta para uma toxicidade aguda relativamente baixa.

Tomados em conjunto, esses dados apoiam a hipótese de que os efeitos cognitivos e comportamentais, com o desenvolvimento de convulsões e agitação, depressão respiratória e anormalidades cardiovasculares, são efeitos tóxicos que ocorrem de forma dependente da dose após uma ingestão aguda de canabinoides sintéticos.

Para avaliar os efeitos cardiovasculares dos canabinoides sintéticos, vários grupos fizeram experiências com preparações isoladas do músculo cardíaco. Por exemplo, Bonz et al. (2003) descobriram que a anandamida e o canabinoide sintético HU-210 diminuíram a contratilidade dos músculos atriais humanos quando estimulados por um campo elétrico. Mais recentemente, a incubação com agonistas do receptor CB1/2 (WIN55212-2 e o agonista CB2 seletivo JWH-133) por Maggo e Ashton (2018) mostrou ter um efeito cronotrópico positivo moderado em átrios isolados de ratos. Os autores sugerem que a taquicardia, um efeito bem conhecido dos canabinoides sintéticos que se acredita ser mediado pela estimulação CB1 central, poderia ser em parte provocada pela ativação do receptor CB1 do miocárdio.

Os estudos in vivo incluem o de Schmid et al. (2003), que avaliou os efeitos cardiovasculares e respiratórios em ratos anestesiados com uretano que receberam 0,03, 0,1, 0,3 ou 1 mg/kg de WIN-55212-2, WIN-55212-3 ou CP-55940 por via intravenosa. Redução da pressão arterial, diminuição da frequência cardíaca e diminuição dos níveis plasmáticos de noradrenalina foram observados em animais embotados com canabinoides sintéticos, e os efeitos pareciam estar relacionados à dose. As mudanças foram acompanhadas por uma redução na frequência respiratória, uma diminuição na pressão parcial de oxigênio e uma diminuição no pH sanguíneo. Dois em nove animais pararam de respirar imediatamente após a administração da dose mais alta de CP-55940. Em outro estudo, uma dose de 0,01 mg/kg de HU-210 produziu uma redução na pressão arterial média, embora não tenha afetado significativamente a frequência cardíaca, e diminuiu o índice cardíaco em ratos anestesiados (Wagner et al., 2001). Finalmente, bradicardia com duração de até 10 minutos foi observada em ratos conscientes e em movimento livre administrados com WIN-55212-2 (0,15 mg/kg), enquanto diferentes efeitos cardiovasculares foram descritos em ratos espontaneamente hipertensos (Wheal et al., 2007).

Alguns dados sobre animais também estão disponíveis devido a envenenamentos acidentais de animais domésticos com produtos “Spice”, que podem ocorrer após a ingestão de alimentos ou material vegetal contendo canabinoides sintéticos ou após a inalação passiva de fumaça (Brutlag e Hommerding, 2018). Em um estudo envolvendo quase 60 casos de intoxicações de animais de estimação (principalmente cachorros) com canabinoides sintéticos, letargia (41%) e ataxia (52%) foram os sintomas mais comumente relatados, seguidos de vômitos (21%). O efeito sedativo às vezes também leva à redução do nível de consciência (estupor) e à depressão respiratória em 5% a 7% dos casos. Efeitos neuromotores depressivos também foram observados, com decúbito lateral (ou seja, os animais eram incapazes de se levantar, uma vez deitados) relatado em 19% dos casos. Esse efeito foi muito mais comum após o relato da ingestão de canabinoide sintético do que com a ingestão acidental de cannabis ou CBD. Agitação/irritabilidade, midríase, tremores e movimentos de contração foram descritos em 12–16% dos casos. Surpreendentemente, a bradicardia foi relatada com mais frequência do que a taquicardia, ocorrendo em cerca de 16% dos casos (Brutlag e Hommerding, 2018). Os efeitos na função neuromotora e cardiovascular foram confirmados em um caso, nomeadamente o envenenamento de um cão após alegada exposição a uma mistura de ervas para fumar (“Potpourri”), com o cão desenvolvendo ataxia progressiva, hipotermia acentuada e bradicardia (Williams et al., 2015).

Dados de humanos

Os dados em humanos estão disponíveis principalmente em estudos retrospectivos de pacientes que procuram atendimento médico após o consumo de canabinoides sintéticos, em ligações para centros de informações sobre envenenamento ou em relatos de casos e séries de casos de intoxicações. No entanto, esses casos podem não ser totalmente representativos, já que envenenamentos graves costumam ser super-representados. Embora muitos casos de intoxicações sejam descritos na literatura, também é importante destacar que em apenas alguns desses casos a exposição a canabinoides sintéticos foi confirmada analiticamente a partir de análises de amostras biológicas retiradas dos pacientes. Isto representa mais uma limitação na avaliação de dados humanos, uma vez que a fiabilidade dos dados circunstanciais é baixa e o coconsumo de outros canabinoides sintéticos ou outras drogas (possivelmente sem envolvimento de canabinoides sintéticos) não pode ser excluído. Em alguns casos, a ingestão de canabinoides sintéticos é autorrelatada pelos pacientes, e os resultados dos testes de triagens toxicológicas gerais são negativos (muitas vezes realizados apenas em um ambiente clínico, não forense) ou canabinoides sintéticos são identificados em exposições como produtos para fumar (Zawilska e Wojcieszak, 2014). Além disso, nenhum dado sobre a dose precisa ingerida pode ser obtido em tais casos.

Os estudos de administração controlada são muito mais raros. Em um autoexperimento, 0,3 g de um produto ‘Spice’ contendo CP-47497 foi fumado, e os dois participantes apresentaram aumento da pulsação e alterações de humor e percepção dentro de 10 minutos após a ingestão. Eles também relataram prejuízo cognitivo, que subjetivamente continuou, com efeitos menores, até o dia seguinte (Auwärter et al., 2009).

Um voluntário do sexo masculino e uma do sexo feminino fumaram um cigarro contendo 100 (voluntária do sexo feminino) e 150 (voluntário do sexo masculino) miligramas de uma mistura para fumar contendo 2,9% de JWH018 (2,9 e 4,3 mg, equivalente a uma dose de 40 e 50 µg/kg, respectivamente) e enjoo, sedação e xerostomia (secura excessiva da boca) foram relatados imediatamente após a autoadministração, seguidos por um estado de leve cansaço e exaustão que atenuou 6-12 horas após a ingestão. Aumento da pulsação, de acordo com dados anteriores, midríase e alteração da reação pupilar também foram notados. As concentrações máximas foram de aproximadamente 10 ng/ml, 5 minutos após fumar (Teske et al., 2010).

Alterações de humor e percepção, prejuízo subjetivo, ansiedade e perda de concentração também foram experimentados por mais da metade dos seis voluntários após a inalação de 0,3 g de mistura de ervas contendo JWH-018 e JWH073. Sedação e paranoia foram observadas em uma minoria de casos. A taquicardia foi confirmada em todos os indivíduos, que também apresentaram vermelhidão das conjuntivas e manifestaram xerostomia. Um efeito de ressaca durou de 6 a 12 horas em três voluntários (Logan et al., 2011).

Em outros experimentos envolvendo a ingestão oral de 10 mg de AM-694, 26 mg de JWH-018 derivado de adamantoil (AB-001), 5 mg de AM-2201 e 2,5 mg de 5F-ABP7AICA, apesar da potência conhecida desses canabinoides sintéticos, nenhum efeito foi observado (Giorgetti et al., 2020; Grigoryev et al., 2012; Grigoryev et al., 2013b; Hutter et al., 2013), provavelmente devido a um efeito de primeira passagem pronunciado.

Recentemente, Teunissen et al. (2021) publicaram os resultados de um ensaio duplo-cego controlado por placebo, no qual 24 participantes saudáveis ​​sem histórico de doença mental inalaram o vapor de placebo ou JWH-018 a uma dose de 75 µg/kg de peso corporal. Em média, os participantes receberam uma dose total de 5,52 mg de JWH-018 (considerada pelos autores como uma dose “moderada”). Os resultados demonstraram que voluntários saudáveis ​​intoxicados por uma dose moderada do canabinoide sintético JWH-018 apresentam sintomas psicodélicos e dissociativos pronunciados e sentimentos de confusão.

Alguns dados sobre a toxicidade dos canabinoides sintéticos também podem ser derivados de pacientes recebendo tratamento para dor crônica. Os efeitos adversos relatados no tratamento de curto prazo da dor crônica com cannabis (Vučković et al., 2018) ou nabilona (McGolrick e Frey, 2018) foram em sua maioria leves ou moderados em gravidade. Tontura, sonolência, desmaio, comprometimento cognitivo e fadiga estavam entre os efeitos adversos mais comumente relatados. Também ocorreram náuseas, xerostomia e efeitos cardiovasculares como taquicardia e hipertensão. Os motivos da retirada consistiram principalmente na ocorrência de efeitos psiquiátricos. Deve-se enfatizar que Δ9-THC e nabilona são agonistas parciais do receptor CB1 e que esses dados não estão disponíveis para os canabinoides sintéticos estruturalmente diferentes que foram vendidos no mercado de drogas e que normalmente são agonistas completos. Portanto, ums extrapolação para canabinoides sintéticos usados ​​como “drogas legais” pode não ser justificada.

Envenenamentos agudos

Em um estudo retrospectivo envolvendo 29 pacientes do departamento de emergência, cuja exposição a canabinoides sintéticos (principalmente a série JWH) foi confirmada analiticamente, efeitos no sistema nervoso central e cardiovasculares, particularmente taquicardia, foram os sintomas mais comumente relatados (Hermanns-Clausen et al., 2013a). Entre os efeitos do sistema nervoso, inquietação/agitação foi observada em 41% dos pacientes. Em termos de frequência, esses efeitos foram seguidos de perto por mudanças na percepção (38%), incluindo hiper-reatividade à luz e estímulos externos, vertigens e ataques de ansiedade (24% e 21%, respectivamente). No entanto, depressão do sistema nervoso com sonolência, muitas vezes com duração de várias horas, confusão/desorientação e inconsciência também foram frequentes (17%, 14% e 17%, respectivamente). Além da taquicardia (frequência cardíaca entre 90 e 170 batimentos/minuto), outros efeitos comuns na função cardiovascular incluíram hipertensão (valores medianos: 160 mmHg na sistólica e 85 mmHg na diastólica), dispneia e alterações eletrocardiográficas. Entre os sintomas gastrointestinais, náuseas e vômitos foram encontrados em 28% dos pacientes. Embora a maioria desses efeitos seja consistente com a ingestão de uma dosagem alta de Δ9-THC, esse não é o caso da agitação e crises epilépticas, que parecem, por algum motivo, ser mais comuns com canabinoides sintéticos (Hermanns-Clausen et al., 2013a). Em uma grande pesquisa com 15.200 respostas, os usuários relataram mais e mais fortes efeitos negativos após fumar canabinoides sintéticos do que após usar cannabis, com piores efeitos de ressaca e paranoia (Winstock e Barratt, 2013). No entanto, estudos prospectivos em usuários de canabinoides sintéticos, especialmente em comparação com cannabis, não foram realizados até agora; portanto, o risco relativo não pode ser caracterizado com precisão.

De acordo com os estudos disponíveis, taquicardia (37–40%), agitação (18–23%), sonolência (13–18,5%), náuseas/vômitos (9,9–15,7%) e alucinações (9,4–10,8%) são os sintomas relatados com mais frequência por centros de informações sobre envenenamento (Forrester et al., 2011; Hoyte et al., 2012). Apesar da utilidade de tais dados, deve-se lembrar que, em estudos baseados em dados de centros de informações sobre intoxicações, a exposição de pacientes a canabinoides sintéticos muitas vezes não é confirmada analiticamente (Forrester et al., 2011; Hoyte et al., 2012).

Efeitos neurológicos e respiratórios

Os sintomas neurológicos podem variar amplamente em pacientes envenenados por canabinoides sintéticos e variam desde agitação a vários graus de efeitos depressores do sistema nervoso central, incluindo ataxia, confusão, sonolência, tontura, fraqueza muscular, dormência, fala arrastada, paralisia, depressão respiratória, letargia e coma.

A depressão respiratória com necessidade de intubação foi relatada em uma série de ligações para centros de informações sobre intoxicações e ocorreu apenas em associação com o coconsumo de álcool e/ou benzodiazepínicos (Forrester et al., 2011). Em uma pesquisa, usuários de canabinoides sintéticos relataram sintomas não sérios, como sensação de tontura, comprometimento das funções de memória e problemas para “pensar com clareza” (Gunderson et al., 2014; Vandrey et al., 2012). Sonolência, confusão e amnésia retrógrada foram relatadas em três adolescentes cujas amostras de soro sanguíneo testaram positivo para MAM2201 e UR-144, JWH-081 e JWH-073, e JWH-122 (Hermanns-Clausen et al., 2013b). Letargia foi observada em vários pacientes durante um surto em Nova York, Estados Unidos, onde a análise de amostras de soro confirmou a presença de metabólito ácido de AMB-FUBINACA em 8 de 18 pacientes em concentrações variando de 77 a 636 ng/ml (Adams et al., 2017). Confusão, agitação psicomotora e psicose foram observadas em cinco pacientes após fumar misturas de ervas contendo 5F-MDMB-PINACA (5F-ADB) e 5F-AMB-PICA (MMB-2201) (Barceló et al., 2017).

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Alon e Saint-Fleur (2017) relataram uma série de quatro pacientes que se apresentaram a uma unidade de terapia intensiva com desconforto respiratório agudo após alegado consumo de canabinoides sintéticos (o que não foi confirmado analiticamente). Todos os pacientes necessitaram de intubação endotraqueal na ausência de doença pulmonar concomitante e dois apresentaram convulsão. O desconforto respiratório foi resolvido em menos de 24 horas e os pacientes apresentaram comportamento agitado/agressivo. Posteriormente, pneumonia aspirativa ocorreu em três dos quatro casos.

Em uma série de casos de seis pacientes que relataram o uso de canabinoides sintéticos, dois pacientes apresentaram-se ao pronto-socorro com convulsões, dois com taquicardia e dois com alucinações (Harris e Brown, 2013). Alterações perceptivas e ansiedade também foram descritas como “as principais descobertas psicoativas” em uma série de 16 adolescentes que procuraram atendimento médico após o uso de canabinoides sintéticos (Besli et al., 2015). Episódios psicóticos podem ocorrer particularmente em pacientes com transtornos psiquiátricos conhecidos, como mostrado por Every-Palmer (2011) por meio de entrevistas semiestruturadas com pacientes com histórico de doença mental grave em um centro forense. Os dados apresentados sugeriram que 9 dos 13 pacientes que fumaram repetidamente um produto provavelmente contendo JWH018 apresentaram sintomas consistentes com recaída psicótica causada por JWH-018. Convulsões foram testemunhadas em um adolescente após fumar uma mistura de ervas que era analiticamente confirmado para conter JWH-018, JWH-081, JWH-250 e AM-2201 (Schneir e Baumbacher, 2012). A análise de uma amostra de plasma mostrou JWH-metilciclohexano-8quinolinol (BB-22), AM-2233, quinolinocarboxilato análogo de JWH018 (PB-22), carboxilato análogo de AM-2201 derivado de quinolinil (5F-PB-22) e JWH-122 em um paciente admitido duas vezes no hospital devido a convulsões após fumar “K2” (Schep et al., 2015). Convulsões tônico-clônicas também foram relatadas imediatamente após o consumo de uma mistura de ervas “Bonzai”, com confirmação de JWH-122, JWH-210 e JWH-018 no soro e na urina (Hermanns-Clausen et al., 2013b). Convulsões e taquicardia supraventricular refratária foram observadas em um paciente hospitalizado após ingestão de JWH-018, confirmadas analiticamente na urina pela detecção de seus metabólitos (Lapoint et al., 2011).

Algumas das características de envenenamento associadas ao consumo de canabinoides sintéticos — particularmente perda de consciência, depressão respiratória e efeitos comportamentais — podem colocar os usuários em riscos adicionais, como engasgar com / aspirar vômito, afogamento, queda, hipotermia como resultado de cair inconsciente do lado de fora em clima frio e violência / lesões autoinfligidas (Tait et al., 2016).

Efeitos cardiovasculares

Os efeitos cardiovasculares adversos associados à exposição a canabinoides sintéticos incluem taquicardia, bem como uma gama de disritmias e alterações eletrocardiográficas (ECG), incluindo bradicardia, embora esta última pareça ser relativamente rara (1,3% de 464 casos (Forrester et al., 2001) e 1,5% de 1.898 casos (Hoyte et al., 2021)). Hipertensão, dor no peito e, em menor grau, hipotensão também são relatadas pelos usuários, conforme determinado nas ligações para centros de intoxicação (Forrester et al., 2011; Hoyte et al, 2012). Hipertensão e taquicardia foram demonstradas em dois casos de exposição a ‘Spice’ e JWH-018 e JWH-073 foram detectados na urina (Simmons et al., 2011). Infarto do miocárdio diagnosticado com base em alterações do eletrocardiograma e níveis elevados de troponina foram observados em quatro adolescentes que procuraram atendimento médico devido à dor no peito, dentro de 2 horas e 1 semana após a exposição aos produtos “Spice”. No entanto, a exposição a canabinoides não foi confirmada analiticamente (Mir et al., 2011; McKeever et al., 2015). Além disso, Young et al. (2012) relataram o caso de um indivíduo que sentiu dor no peito 10 minutos após fumar uma mistura de ervas contendo JWH-018 e JWH-073 e no qual taquicardia e bradicardia foram posteriormente confirmadas no hospital. A confirmação analítica da presença na urina de um canabinoide sintético do tipo adamantilo (não especificado) foi obtida em um indivíduo com dor no peito e elevação de ST no ECG (McIlroy et al., 2016). Parada cardíaca em um homem de 56 anos com múltiplos fatores de risco cardiovascular (infarto do miocárdio passado, tratado com ponte de safena de quatro vasos) e uma história de aumento do consumo de “K2” também foi relatada (Ibrahim et al., 2014). Por fim, casos de AVC isquêmico relacionados ao uso de canabinoides sintéticos considerados de natureza cardioembólica e desencadeados por arritmia cardíaca também foram relatados na literatura (Tait et al., 2016).

Efeitos gastrointestinais

Os efeitos gastrointestinais dos canabinoides sintéticos incluem náuseas e vômitos, que, de acordo com uma revisão da literatura, são sintomas observados em 13–94% das apresentações. Além disso, foram relatados dois casos de hiperêmese após o suposto uso de canabinoides sintéticos (Tait et al., 2016). Embora o desejo por comida e o aumento do apetite sejam comumente experimentados em associação com a cannabis, eles foram relatados muito menos após fumar canabinoides sintéticos (Winstock e Barratt, 2013). Muito poucos pacientes reclamaram de dor abdominal, anorexia / perda de peso ou hematêmese (Forrester et al., 2011).

Outros efeitos

Rabdomiólise, acompanhada de agitação psicomotora e hipertermia, também foi avaliada clinicamente em casos de alegada exposição a canabinoides sintéticos (Adedinsewo et al., 2016; Durand et al., 2015). Rabdomiólise e um aumento nos níveis séricos de creatina quinase podem estar associados a danos renais.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças relataram envolvimento de 5F-UR-144 (XLR-11) em 7 de 16 pacientes com diagnóstico de lesão renal aguda (LRA) após se apresentarem ao pronto-socorro com náuseas, vômitos e dor nos flancos dentro de dias/horas após supostamente fumar canabinoides sintéticos. A biópsia renal confirmou lesão tubular aguda e nefrite intersticial aguda em oito desses pacientes, cinco dos quais necessitaram de hemodiálise. Nenhum desses pacientes morreu (CDC, 2013). Da mesma forma, em outro estudo, a LRA foi diagnosticada em nove pacientes que compareceram ao departamento de emergência com náuseas e dor nos flancos e abdominal. Uma amostra clínica e duas amostras de produto foram positivas para 5F-UR-144 (XLR-11) (Buser et al., 2014). LRA sem sinais de rabdomiólise foi observada em paciente agitado que foi encaminhado ao departamento de emergência. Ele teria consumido “maconha sintética” nos dois dias anteriores (Gudsoorkar e Perez, 2015).

Outros efeitos adversos incluem sintomas anticolinérgicos, como xerostomia, pele quente/seca, midríase, hiperglicemia, hipocalemia, hipotermia, palidez ou manifestações dérmicas menores e vermelhidão da conjuntiva, tanto em estudos de autoadministração quanto em casos com exposição analiticamente confirmada a canabinoides sintéticos (Auwärter et al., 2009; Hermanns-Clausen et al., 2013b; Kersten e McLaughlin, 2015; Teske et al., 2010).

Casos de morte

Desde sua aparição no mercado de NSP, vários relatos de casos e séries de casos de mortes envolvendo canabinoides sintéticos foram publicados (Labay et al., 2016; Kraemer et al., 2019). Obviamente, o número de publicações não pode refletir a dimensão completa do problema, uma vez que nem todos os casos envolvendo canabinoides sintéticos são detectados, muito menos publicados. Além disso, uma vez que a detecção de canabinoides sintéticos requer uma atualização contínua dos métodos analíticos, também é possível que novos compostos não sejam detectados em casos post-mortem, dependendo do tipo de análise realizada. Além disso, os resultados das investigações de casos de morte são difíceis de comparar, devido às diferenças relacionadas a uma série de fatores, como o momento da amostragem post-mortem, tipo de análises toxicológicas, causa da morte, coconsumo de outras substâncias, e assim por diante. Até agora, não foi possível correlacionar claramente os níveis de canabinoides sintéticos no sangue com os efeitos tóxicos. Portanto, não é possível delinear faixas de concentração tóxicas ou fatais, conforme relatado para muitas drogas e medicamentos, apesar de várias limitações intrínsecas (Kraemer et al., 2019).

Labay et al. (2016) relataram 25 casos de morte envolvendo canabinoides sintéticos e pediram a diferentes avaliadores para avaliar o papel contributivo dos compostos envolvidos em relação à causa da morte. Esse tipo de avaliação demonstra o quão desafiador pode ser atribuir um peso interpretativo a uma substância, principalmente quando, como para os canabinoides sintéticos, o conhecimento farmacológico é limitado. Na verdade, em todos os casos, exceto três, os canabinoides sintéticos foram considerados como tendo contribuído para a causa da morte por meio de duas ou mais das seguintes categorias: “comportamental e físico”, “comportamental”, “contribuiu”, “envenenamento único” e “contribuição desconhecida”; em apenas uma minoria de casos houve consentimento unânime. A toxicidade comportamental foi a categoria com maior probabilidade de levar a um desfecho fatal, enquanto as doenças cardiopulmonares representaram os fatores contribuintes mais importantes (Labay et al., 2016). Por fim, os autores também afirmaram que, como o conhecimento dos efeitos é pobre e os níveis sanguíneos não parecem se correlacionar bem com os efeitos tóxicos, deve-se ter cautela sempre que canabinoides sintéticos estiverem envolvidos em um caso de morte (Labay et al., 2016).

Os canabinoides sintéticos têm estado envolvidos em uma série de intoxicações por monofármacos e drogas mistas. Os casos de policonsumo de drogas podem envolver álcool e drogas antidepressivas/neurolépticas, como quetiapina, amitriptilina, pregabalina, gabapentina, catinonas, anfetaminas, opioides e anestésicos dissociativos, como difenidina (Kraemer et al., 2019). Nesses casos, a interpretação do papel contributivo dos canabinoides sintéticos é ainda mais complicada, especialmente quando outras NSPs são coconsumidas.

Como os efeitos clinicamente cardiovasculares estão entre os danos mais comumente relatados, pode-se esperar toxicidade cardíaca com desfecho fatal. De fato, arritmia cardíaca e/ou morte cardíaca são frequentemente relatadas como causa/mecanismo de morte em casos envolvendo canabinoides sintéticos. Por exemplo, Paul et al. (2018) relataram dois casos de morte de adolescentes, envolvendo AB-CHMINACA em um caso e UR-144, 5F-UR-144 (XLR-11) e JWH022 no outro. As concentrações da droga foram relativamente altas (8,2 ng/ml para AB-CHMINACA e 12,3 ng/ml para UR-144). Em ambos os casos, a causa da morte foi considerada morte súbita, provavelmente devido à toxicidade cardiovascular, e no primeiro caso uma cardiomiopatia pré-existente foi considerada um fator contribuinte (Paul et al., 2018). Uma insuficiência circulatória aguda devido a envenenamento com canabinoides sintéticos foi relatada em um homem de 23 anos que morreu 3,5 horas após a ingestão de múltiplas drogas, tendo experimentado uma parada cardiorrespiratória. Neste caso, a presença de mepirapim (950 ng/ml), em combinação com α-etilaminopentiofenona (3.100 ng/ml), foi detectada em amostras de soro coletadas no hospital (Fujita et al., 2016). Uma morte cardíaca súbita após a ingestão de MDMB-CHMICA (1,4 ng/ml, conforme confirmado em uma amostra de soro coletada antes da morte) ocorreu em um homem de 22 anos, que foi diagnosticado com assistolia 15 minutos após fumar uma mistura de ervas. Ele acabou morrendo de dano cerebral por hipóxia (Westin et al., 2016). Shanks et al. (2016) relataram o caso de uma mulher de 41 anos que fumava um produto conhecido como “Mojo”, desenvolveu agitação e começou a se comportar de forma agressiva e, de repente, ficou sem resposta e morreu. Na autópsia, a causa da morte foi considerada uma trombose da artéria coronária após a ingestão de canabinoide sintético (ADB-FUBINACA, 7,3 ng/ml). Uma potencial causalidade foi assumida devido ao curto intervalo entre o consumo e o início dos sintomas comportamentais.

Em um caso relatado por Rojek et al. (2017), o desenvolvimento de sintomas comportamentais é considerado como tendo levado à morte, uma vez que a queda de um ponto elevado foi atribuída à psicose induzida por drogas. O falecido havia fumado um cigarro, manifestado alucinações e pulado de uma janela do segundo andar. A análise de sangue post-mortem revelou UR144 (2,1 ng/ml), mas nenhuma outra droga (Rojek et al., 2017). Em um caso semelhante, em que um indivíduo que havia consumido MDMB-CHMICA (o nível de sangue post-mortem era 1,7 ng/ml) e morreu após cair de um local elevado, a análise de sangue revelou a presença de anfetamina (1.050 ng/ml), MDMA (275 ng/ml) e 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA) (22 ng/ml) (Gaunitz et al., 2018).

As intoxicações envolvendo canabinoides sintéticos também podem levar à morte por induzir um estado de consciência reduzida, com subsequente aspiração do conteúdo gástrico e asfixia. Esse foi o caso de um homem de 34 anos que foi encontrado sem resposta em sua casa, onde três pacotes de misturas de ervas foram retirados. ADB-CHMINACA (MABCHMINACA) (6,05 ng/ml) foi detectado no sangue post-mortem do falecido, cuja via aérea foi encontrada na autópsia ocluída por uma massa de material consistente com o conteúdo gástrico, sugerindo que a aspiração do conteúdo gástrico foi a causa da morte (Hasegawa et al., 2015).

Em muitos dos casos de morte relatados, o mecanismo preciso da morte e/ou a contribuição provável dos canabinoides sintéticos não foi especificado devido à falta de informações circunstanciais ou falta de conhecimento da potência/toxicidade específica da droga.

Gerenciando o envenenamento

Atualmente, não existe um antídoto autorizado que possa reverter os efeitos dos canabinoides sintéticos. Parece plausível que, por exemplo, o rimonabanto seja eficaz, mas ainda não foi estabelecido um protocolo formal para o tratamento do envenenamento por canabinoides sintéticos. A falta de homogeneidade das misturas de ervas, que às vezes também contêm outras drogas ilícitas ou lícitas, e o surgimento contínuo de novos compostos no mercado podem limitar ainda mais a possibilidade de identificar um antídoto adequado para canabinoides sintéticos (Müller et al., 2016). Estudos futuros devem investigar se a aplicação de antagonistas do receptor CB1 pode ser uma opção para o tratamento da toxicidade dos canabinoides sintéticos. Os estudos foram conduzidos com antagonistas CB1 seletivos, como AM11503. Esta substância demonstrou reverter a hipotermia induzida por administração aguda de JWH-018 (6 mg/kg) em camundongos, bem como bloquear tremores e convulsões causadas por uma dose “suprafarmacológica” de 18 mg/kg (Vemuri et al., 2019).

Orientações sobre o manejo de danos agudos e crônicos de novas substâncias psicoativas são fornecidas nas diretrizes da Novel Psychoactive Treatment UK Network (NEPTUNE) (Abdulrahim e Bowden-Jones, 2015). A Parte V das diretrizes é dedicada aos canabinoides sintéticos e sugere algumas medidas para o manejo clínico da toxicidade aguda dos canabinoides sintéticos. Relatos de casos sugerem que hidratação e monitoramento podem ser suficientes para pacientes com intoxicação leve a moderada. Em pacientes com ansiedade, ataques de pânico ou agitação, o tratamento com benzodiazepínicos pode ser benéfico. Pacientes agressivos e agitados com história de transtornos psicóticos podem ser medicados com agentes neurolépticos. Devido à falta de um antídoto, é recomendado um tratamento sintomático e de suporte. No caso de convulsões, foi relatado que os benzodiazepínicos intravenosos são eficazes. Na maioria dos casos, os efeitos do consumo de NSP parecem ser autolimitados e podem ser tratados sintomaticamente com fluidos intravenosos, benzodiazepínicos, oxigênio suplementar e antieméticos.

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O manejo de intoxicações por canabinoides sintéticos pode ser complicado pelo fato de que os sintomas típicos são inespecíficos e podem ser confundidos com sintomas decorrentes de outros tipos de condições médicas ou envenenamentos (Tait et al., 2016). Essa sobreposição nas características clínicas, no entanto, também levou à conclusão de que os pacientes que apresentam sonolência e hipoventilação, com confirmação de envenenamento por canabinoide sintético agudo, podem mostrar uma resposta positiva à infusão de naloxona, semelhante a pacientes que apresentam envenenamento agudo por opioide (Richards et al., 2017). Em alguns casos, a melhora dos sintomas foi relatada após a administração de naloxona a pacientes que relataram o consumo de ‘Spice’ e tiveram resultado negativo para opioides. No entanto, esses resultados são preliminares e devem ser vistos com cautela, principalmente por que não se sabe se a melhora dos sintomas teria ocorrido de forma espontânea, mesmo sem qualquer forma de farmacoterapia (Jones et al., 2017).

Em ambientes clínicos, o diagnóstico de intoxicações por canabinoides sintéticos deve ser abordado com cautela e um estudo aprofundado do caso é necessário. A terapia continua sendo de suporte e relacionada aos sintomas (Castellanos e Gralnik, 2016). A apresentação clínica por si só pode não ser suficiente para demonstrar a ingestão de canabinoides sintéticos, e várias doenças, como hipoglicemia, infecções, hiperatividade da tireoide, traumatismo craniano, outros tipos de envenenamento e doenças mentais podem causar sintomas semelhantes (Tait et al., 2016). Devido às semelhanças na apresentação clínica, o tratamento do envenenamento agudo se sobrepõe parcialmente ao dos sintomas de abstinência.

A maioria dos pacientes envenenados apresenta sintomas relativamente leves e não requer hospitalização (Tait et al., 2016; Castellanos e Gralnik, 2016). De acordo com um estudo de exposições a canabinoides sintéticos relatadas ao centro de intoxicação, os sintomas se resolveram em 8 horas em 78,4% dos casos e em 24 horas em 16,6% dos casos (Hoyte et al., 2012). Em outra pesquisa, entre usuários de cannabis e canabinoides sintéticos que procuraram atendimento médico, não houve diferença entre os grupos quanto ao número de usuários que relataram ter sido internado no hospital ou tempo de recuperação. A maioria se recuperou em 24 horas; no entanto, 28,6% dos pacientes envenenados por canabinoides sintéticos levaram 2 semanas para se recuperar (Winstock et al., 2015). Na verdade, o ambiente em que o envenenamento é gerenciado (ou seja, em uma clínica ambulatorial ou em um hospital) depende fortemente da gravidade dos sintomas (Castellanos e Gralnik, 2016). Em um estudo realizado por Hermanns-Clausen et al. (2013a), sintomas graves, avaliados pelo Poisoning Severity Score, foram observados em apenas 1 caso de 29.

A monitoração é parte fundamental do manejo clínico das intoxicações por canabinoides sintéticos e deve ser realizada em ambiente silencioso, com foco na função cardiovascular, pois a intoxicação comumente resulta em sintomas cardiovasculares (frequentemente taquiarritmia). O monitoramento preciso das funções neurológicas também é útil, visto que o envenenamento pode resultar em depressão do sistema nervoso central em algum grau e risco de depressão respiratória, que pode eventualmente exigir proteção das vias aéreas (Müller et al., 2016). Monitoramento de ECG, oximetria de pulso e uma ampla gama de testes clínicos e laboratoriais, dependendo do caso específico, também são sugeridos, incluindo a triagem de outras drogas de abuso e medicamentos que podem ter sido coingeridos (Müller et al., 2016).

Conforme mostrado em algumas séries de casos retrospectivos, cuidados de suporte, com administração intravenosa de fluidos e, eventualmente, suplementação de potássio é o método de tratamento preferido (Forrester et al., 2011; Hermanns-Clausen et al., 2013a; Hoyte et al., 2012) e geralmente é suficiente em pacientes que apresentam sintomas leves a moderados (Castellanos e Gralnik, 2016). Os cuidados de suporte podem ser particularmente úteis no caso de vômitos e desidratação ou para a recuperação da função renal (Müller et al., 2016). Além disso, fluidos foram suficientes para tratar hipotensão e bradicardia nos casos apresentados por Forrester et al. (2011). Fluidos intravenosos, proteção das vias aéreas, monitoramento cardíaco e prevenção da rabdomiólise foram descritos como os principais objetivos nos casos de intoxicação por canabinoides sintéticos por Tait et al. (2016).

Outras terapias são influenciadas pelos sintomas específicos manifestados pelos pacientes. Em particular, os benzodiazepínicos representam um tratamento de primeira linha para pacientes que apresentam agitação, ansiedade, psicose aguda e convulsões (Cooper, 2016), juntamente com avaliação neuropsiquiátrica de suporte (Müller et al., 2016). Antipsicóticos como haloperidol e quetiapina também podem ser aplicados em casos de pânico agudo, alucinações (Hermanns-Clausen et al., 2013a), delírio e psicose (Müller et al., 2016). Em um centro de desintoxicação que administrou diazepam (5–25 mg por via oral por, em média, 4 dias) e quetiapina (25–475 g por, em média, 8 dias) para neutralizar os sintomas de abstinência, os pacientes descreveram os antipsicóticos como mais eficazes do que os benzodiazepínicos (Macfarlane e Christie, 2015). Resultados semelhantes foram relatados por Nacca et al. (2013): o alívio dos sintomas de abstinência em um paciente que não respondia a benzodiazepínicos, hidroxizina e difenidramina foi alcançado pela administração de quetiapina.

O fenobarbital, para o tratamento de ansiedade e profilaxia de convulsões, foi usado em um caso de desintoxicação em combinação com naltrexona para controlar o desejo por drogas (Rodgman et al., 2014).

Os antieméticos podem ser administrados na presença de náusea ou síndrome de hiperêmese, embora tais compostos nem sempre tenham se mostrado benéficos (HermannsClausen et al., 2013a), como no caso relatado por Ukaigwe et al. (2014), em que o uso de ondansetrona não foi uma abordagem efetiva. O papel da descontaminação gastrointestinal, no contexto do envenenamento por canabinoides sintéticos, é limitado por dois fatores: a ingestão parenteral preferencial por meio do consumo fumado e a toxicidade limitada, que é autorresolvente na maioria dos casos. Na série relatada por Forrester et al. (2011), menos de 5% dos pacientes foram tratados com algum tipo de descontaminação (por exemplo, carvão ativado, lavagem ou irrigação/diluição).

Finalmente, a emulsão lipídica intravenosa foi administrada em quatro usuários levados às pressas para o departamento de emergência após relato do uso de canabinoides sintéticos (Aksel et al. 2015). A recuperação cardiovascular, com pressão arterial e pulsação normais, bem como recuperação neurológica (comprovada por uma melhora na pontuação da escala de coma de Glasgow), foi observada em três dos quatro pacientes, mas o tratamento foi ineficaz no único indivíduo em que o coconsumo de heroína foi considerado provável. A administração intravenosa de emulsão lipídica é útil no cenário de drogas altamente lipofílicas, e pacientes instáveis ​​intoxicados podem se beneficiar dela, de acordo com uma série de casos publicada por Aksel et al. (2015). No entanto, deve-se ter em mente que não há evidências de alto nível para apoiar o uso dessa terapia no contexto de envenenamento por canabinoides sintéticos.

Toxicidade crônica

Os efeitos da exposição crônica a canabinoides sintéticos são amplamente desconhecidos. Nenhum estudo documentou claramente os efeitos em humanos do consumo a longo prazo de canabinoides sintéticos, que — ao contrário da cannabis — não são usados ​​como medicamentos prescritos (com exceção da nabilona) (OEDT, 2018a). No entanto, como já mencionado, alguns estudos em animais ou modelos celulares e relatos de caso sobre os humanos sugerem que os canabinoides sintéticos podem causar certas formas de toxicidade crônica.

Koller et al. (2013) demonstraram que JWH-018, JWH073, JWH-122, JWH-210 e AM-694 não apresentaram efeitos citotóxicos ou genotóxicos em várias linhagens celulares humanas em concentrações alcançadas no corpo de consumidores. CP47497-C8 mostrou ter propriedades citotóxicas fracas, mas é conhecido por causar danos cromossômicos (Koller et al., 2014). Bileck et al. (2016) descobriram que o CP-47497-C8 tem efeitos pró-inflamatórios e pode induzir danos ao DNA. Em outro estudo, Koller el al. (2015) investigaram as propriedades genotóxicas de AM-2201, UR-144, 5F-AKB48 e AM-2201-IC em concentrações elevadas e demonstraram dano cromossômico, mas sem mutações genéticas. Tomiyama e Funada (2014) mostraram potenciais efeitos neurotóxicos de oito canabinoides sintéticos (CP-55940, CP-47497, CP-47497-C8, HU-210, JWH-018, JWH-210, AM-2201 e MAM-2201) em uma linhagem de células de cérebro de camundongo. Ferk et al. (2016) descobriram que 5F-UR-144 (XLR-11) e RCS-4 induziram micronúcleos, que são formados como consequência de aberrações cromossômicas. O uso crônico de canabinoides sintéticos foi associado a um risco maior de desenvolver um transtorno de saúde mental do que o uso de cannabis (Cohen e Weinstein, 2018; Skryabin e Vinnikova, 2018), que pode incluir dependência. O uso agudo e crônico de canabinoides sintéticos também foi associado a efeitos prejudiciais à saúde cardiovascular (Ozturk et al., 2019; Pacher et al., 2018).

Dados de animais

Os efeitos cognitivos da administração a longo prazo de CP-55940 foram estudados em camundongos adolescentes e adultos, que foram embotados com doses crescentes de 0,15, 0,20 e 0,30 mg/kg, cada uma administrada durante 7 dias consecutivos. Os animais foram testados em tarefas de reconhecimento de objeto (ou seja, discriminação de um objeto novo de um familiar) e localização do objeto (ou seja, a capacidade de identificar um objeto movido para um novo lugar). Embora nenhum efeito significativo tenha sido observado em camundongos adultos, a exposição crônica ao CP-55940 na adolescência levou a prejuízos nos processos cognitivos investigados, envolvendo memória espacial e de curto prazo (Renard et al., 2013). Um comprometimento duradouro da memória, juntamente com o desenvolvimento de ansiedade (conforme avaliado por meio de testes de interação social), resultando em uma diminuição na interação social, foi observado em ratos adolescentes, mas não adultos, expostos a doses incrementais de CP-55940 (0,15, 0,20 e 0,30 mg/kg por 3, 8 e 10 dias) (O’Shea et al., 2004). Os efeitos da administração repetida de WIN55212-2 também foram estudados em vários modelos animais. Tratamento puberal com o canabinoide sintético na dose de 1,2 mg/kg em um ambiente de administração crônica levou à deficiência na memória de reconhecimento de objetos e no gating sensório-motor, que é um modelo para estudar a superestimulação sensorial. Fragmentação cognitiva, deficiência de atenção e anedonia também foram avaliados no mesmo estudo animal. Todas essas funções estão envolvidas no desenvolvimento da esquizofrenia, assim sua disrupção em casos de exposição crônica de adolescentes a canabinoides indica que os canabinoides sintéticos podem estar implicados no desenvolvimento de sinais de doença mental (Schneider e Koch, 2003). A administração crônica de WIN-55212-2 (1,2 mg/kg por 25 dias) induziu modificações celulares de longo prazo em áreas do cérebro envolvidas no desenvolvimento de abuso de substâncias e efeitos comportamentais, que incluíram a disrupção do gating sensório-motor, aumento da atividade motora e redução do comportamento ansioso (Wegener e Koch, 2009). Como muitos desses efeitos foram comprovados em animais adolescentes e não em adultos, os efeitos crônicos dos canabinoides sintéticos parecem depender da idade de exposição e da dose administrada (Castaneto et al., 2014).

Dados humanos

Embora não haja dados sobre a segurança a longo prazo dos canabinoides sintéticos, os efeitos a longo prazo podem ser parcialmente inferidos do que acontece após o consumo prolongado de cannabis, que está associado a um risco aumentado de psicose e alucinações (McGrath et al., 2010). Sinais de psicose com alterações perceptuais e alucinações foram experimentados por 10 homens jovens saudáveis ​​que relataram ter consumido canabinoides sintéticos em várias ocasiões (de quatro vezes durante 3 semanas até o uso diário durante 1,5 ano), e os sintomas persistiram por mais de 5 meses (Hurst et al., 2011).

O consumo intenso e prolongado de cannabis também pode estar associado a mudanças no volume do cérebro, especialmente o hipocampo, que desempenha um papel importante na memória, e a amígdala, uma região conhecida por ser crucial para o processamento emocional. Efeitos semelhantes podem ser esperados dos canabinoides sintéticos, embora nenhum dado em humanos esteja disponível até agora (Seely et al., 2012).

Recentemente, Cohen et al. (2017) compararam a função executiva em não usuários, usuários recreativos de cannabis e usuários de canabinoides sintéticos (38 indivíduos que consumiram canabinoides sintéticos pelo menos 10 vezes no último ano sem consumo excessivo). Testes computadorizados de função cognitiva, a tarefa clássica de palavra-cor de Stroop, a tarefa n-back e uma tarefa de memória de evocação livre foram usados. No grupo dos canabinoides sintéticos, comprometimento da função cognitiva, particularmente da memória de trabalho, memória a longo prazo e controle inibitório, e habilidades demonstrou ser maior entre os usuários de canabinoides sintéticos do que entre os usuários de cannabis (Cohen et al., 2017).

Efeitos psicológicos e comportamentais

Os efeitos típicos dos canabinoides sintéticos são semelhantes aos efeitos conhecidos da cannabis e incluem relaxamento, euforia leve, letargia, sedação, confusão, ansiedade, medo, amnésia, desrealização, despersonalização, efeitos psicotrópicos (percepção alterada), disfunção cognitiva, desempenho motor prejudicado e ataxia (Teunissen et al., 2021). No entanto, os usuários de canabinoides sintéticos costumam exibir agitação, em vez de sedação, principalmente após o consumo de doses mais altas. Pacientes gravemente intoxicados também podem apresentar alucinações, ataques de pânico e psicose. Esses efeitos dose-dependentes parecem ser muito mais pronunciados e graves do que os da cannabis (Ford et al., 2017; Zaurova et al., 2016). Especificamente, episódios psicóticos, confusão, paranoia e comportamento agressivo e violento foram relatados por uma série de canabinoides sintéticos, incluindo 5F-DMBPINACA (EMCDDA, 2018b; OMS, 2017).

Dependência e potencial de abuso

Dados de animais in vivo e in vitro

Os dados limitados disponíveis sobre os canabinoides sintéticos sugerem um alto potencial para abuso e potencial para tolerância, dependência e sintomas de abstinência após consumo crônico ou de longo prazo. Em geral, estudos de discriminação de drogas, estudos de teste de preferência e, particularmente, a avaliação de tolerância e reforço seriam ferramentas adequadas para avaliar a dependência e o potencial de abuso de canabinoides sintéticos.

A administração crônica de WIN-55212-2 (1,2 mg/kg por 25 dias) induziu modificações celulares de longo prazo em áreas do cérebro envolvidas no desenvolvimento de abuso de substâncias e efeitos comportamentais, que incluíram a disrupção do gating sensório-motor, aumento da atividade motora e redução do comportamento ansioso (Wegener e Koch, 2009).

Sim-Selley e Martin (2002) descobriram que a administração de doses crescentes de WIN-55212-2 por 15 dias em camundongos levou à tolerância à injeção aguda de canabinoides, conforme demonstrado por efeitos comportamentais como hipoatividade, nocicepção e hipotermia. Além disso, estudos autorradiográficos mostraram que a ligação de [³⁵S]GTPγS em todas as regiões do cérebro diminuiu após o tratamento crônico.

O tratamento crônico com CP-55940 (0,4 mg/kg por via intraperitoneal duas vezes ao dia por 6,5 dias) produziu tolerância aos efeitos analgésicos mediados por canabinoides sintéticos em ratos e diminuição da regulação dos receptores CB em várias partes do cérebro; além disso, no caso da administração do antagonista do receptor CB1, uma síndrome de abstinência foi precipitada (Rubino et al., 2000).

Quanto à dependência física induzida por canabinoides sintéticos, uma síndrome de abstinência pode ser precipitada após 4 dias de tratamento com WIN-55212-2 em qualquer dose (1–16 mg/kg / dia) pela administração de um antagonista do receptor CB1 (com sintomas ocorrendo dentro de 1 hora). Além disso, os sintomas de abstinência espontânea foram observados 24 horas após a interrupção da administração de doses médias (2–16 mg/kg / dia) sem a administração de um antagonista. Em contraste, após o tratamento de 4 dias com Δ9-THC, apenas efeitos de abstinência precipitados (mas não espontâneos) foram demonstrados (Aceto et al., 2001), sugerindo que os canabinoides sintéticos agonistas completos têm maior potencial para produzir dependência do que a cannabis.

Dados humanos

Os dados limitados disponíveis sobre canabinoides sintéticos sugerem que o consumo de canabinoides sintéticos pode produzir tolerância e sintomas semelhantes aos de abstinência quando o uso regular é interrompido. Estes incluem ansiedade, humor instável, choro, sensação de vazio interior, desorientação espacial, hiperacusia (ou seja, um aumento da sensibilidade aos sons ambientais comuns), dor somática, falta de ar, hiperventilação, suor intenso e sensações motoras e inquietação interna. O uso regular de canabinoides sintéticos pode levar à dependência, como visto em um relato de caso de um paciente que relatou consumo contínuo e crescente de “Spice Gold” por 8 meses. Devido à tolerância desenvolvida, o paciente aumentou progressivamente a dose, chegando finalmente a 3 g/dia. Apesar do comprometimento cognitivo e dos efeitos negativos em sua vida profissional, ele continuou fazendo uso da substância (Zimmermann et al., 2009).

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Em uma pesquisa com usuários de canabinoides sintéticos, alguns participantes relataram o uso de “Spice” em situações de risco, incapacidade de interromper o consumo apesar da interferência na vida diária e uso por um período mais longo do que o pretendido (Vandrey et al., 2012). A dificuldade em interromper o uso, juntamente com o desenvolvimento de sintomas de abstinência, foi relatada por 41 dos 47 pacientes com uso problemático de canabinoides sintéticos diário que se apresentaram a um centro de desintoxicação (Macfarlane e Christie, 2015). Os sintomas mais comumente relatados incluíram agitação/irritabilidade (83–89%), ansiedade (55%) e alterações de humor (55%). Náuseas e vômitos (44%) e perda de apetite (17%) também foram frequentemente relatados (Macfarlane e Christie, 2015). O exame neurológico e o ECG em dois pacientes que relataram fumar 3 g de mistura de ervas diariamente por mais de 1 ano revelaram ansiedade severa e taquicardia sinusal como sintomas de abstinência (Nacca et al., 2013). Nervosismo, irritabilidade, insônia e impaciência também foram relatados por 11–15% dos usuários de canabinoides sintéticos com síndrome de abstinência (Vandrey et al., 2012).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas

Devido ao comprometimento psicológico e comportamental que induzem, os canabinoides sintéticos podem afetar negativamente a capacidade de dirigir e operar máquinas com segurança (Capron, 2016; Grifths e Grifn, 2016; Kaneko, 2017; Karinen et al., 2015; Musshof et al., 2014; Peterson e Couper, 2015). Dirigir sob a influência de canabinoides sintéticos coloca os usuários e outras pessoas em risco de lesões.

Em uma série de casos de 36 motoristas com suspeita de dirigir sob a influência de drogas em Washington, Estados Unidos, onde 5F-MDMB-PINACA foi a substância psicoativa predominante identificada, 50% dos motoristas foram encontrados inconscientes e 28% haviam se envolvido em colisões com um ou mais carros (Capron, 2016).

Peterson e Couper (2015) relataram 33 casos de suspeita de direção sob a influência de drogas nos quais AB-CHMINACA foi detectado em amostras de sangue. Em 23 dessas amostras, nenhuma droga adicional foi detectada. Exames especializados de reconhecimento de drogas foram realizados em 10 dos 33 casos. A descoberta mais comum foi uma viagem extrema na pista com quase colisões e, em nove casos, o motorista foi encontrado inconsciente ou tombado sobre o volante. O nistagmo de olhar horizontal foi detectado em 50% e uma falta de convergência foi observada em 30% dos casos de especialistas em reconhecimento de drogas (Peterson e Couper, 2015).

Da mesma forma, a operação de máquinas sob a influência de canabinoides sintéticos pode colocar as pessoas que usam essas substâncias, e outras, em risco de lesões.

Riscos sociais

Embora os estudos sobre os riscos sociais dos canabinoides sintéticos sejam raros, os dados disponíveis de intoxicações agudas e experiências de usuários autorrelatadas sugerem que os efeitos comportamentais agudos dos canabinoides sintéticos e os riscos sociais associados podem ser semelhantes aos da cannabis. Esses riscos incluem impactos negativos no funcionamento social e nas atividades criminosas, como o envolvimento do crime organizado na fabricação, no tráfico e na distribuição da substância [quando há a política de proibição ou resquícios da mesma]. Os riscos sociais relacionados ao uso de cannabis a longo prazo incluem, mas não estão restritos a, funcionamento cognitivo (reversivelmente) prejudicado, síndrome amotivacional e dependência.

Digno de nota é que os canabinoides sintéticos são cada vez mais usados ​​por grupos vulneráveis, como pessoas na prisão e pessoas que vivem em situação de rua. Os relatórios sugerem que isso causou novos problemas de saúde e sociais e exacerbou os problemas existentes entre esses grupos. Por exemplo, nas prisões, ao lado dos efeitos adversos dessas substâncias para a saúde, como as intoxicações agudas, o mercado de canabinoides sintéticos tem sido associado a um aumento do assédio moral e do endividamento, bem como da agressão e da violência. Em alguns casos, isso causou uma séria ameaça à segurança geral do ambiente prisional (Blackman e Bradley, 2017; HMIP, 2015; Ralphs et al., 2017; User Voice, 2016).

Além disso, a detecção de canabinoides sintéticos em casos de suspeita de direção sob a influência de drogas indica um potencial de risco mais amplo para a segurança pública.

Extensão e padrões de uso, disponibilidade e potencial para difusão

Prevalência de uso

Os dados sobre a prevalência do uso de canabinoides sintéticos são baseados em pesquisas de população e subpopulação. Em estudos de base populacional, a prevalência do uso atual de canabinoides sintéticos é geralmente inferior a 1%. As pesquisas nacionais mais recentes revelaram que o uso de canabinoides sintéticos no ano anterior entre as pessoas de 15 a 34 anos variou de 0,3% na Espanha e Lituânia a 0,6% na Itália (OEDT, 2020d). No caso da prevalência ao longo da vida, os números podem ser maiores e, em uma população de alunos alemães com 15–18 anos na área de Frankfurt/Main, atingiu 5–7% quando se considera o uso em anos anteriores, embora a prevalência do uso no último mês foi muito menor (cerca de 1%) (Werse et al., 2014). No mais recente Projeto Europeu de Pesquisa em Ambiente Escolar sobre Álcool e Outras Drogas (ESPAD, na sigla em inglês), em 2019, 3,1% dos estudantes (média calculada em 20 de 35 países) relataram ter usado canabinoides sintéticos pelo menos uma vez na vida, variando de 1,1% na Eslováquia a 5,2% na França (Grupo ESPAD, 2020).

Nos Estados Unidos, a prevalência foi encontrada especialmente alta em estudantes do ensino médio durante 2011, quando essas substâncias surgiram no país, embora os dados disponíveis sugiram um declínio constante desde então. Palamar et al. (2017) descobriram que a prevalência de uso entre um grupo de alunos do último ano do ensino médio nos EUA era de 2,9% (uso nos últimos 30 dias) para o período de 2014-2015. Nesse estudo, os usuários de canabinoides sintéticos eram mais propensos a relatar o uso de outras drogas (não cannabis) (Palamar et al., 2017). Em uma amostra de 54.865 estudantes do ensino médio (com idades entre 13 e 19 anos), a prevalência do uso de canabinoides sintéticos no ano anterior diminuiu durante o período de estudo. Por exemplo, o uso no ano anterior entre os alunos do 12º ano diminuiu de 11,86% em 2011 para 4,75% em 2015 (Keyes et al., 2016). Em outro estudo, a prevalência do uso de canabinoides sintéticos entre os participantes de festas de música eletrônica na cidade de Nova York, em 2015, foi relatada como 16,3% (Palamar et al., 2016).

Características dos grupos de usuários

Os canabinoides sintéticos podem ser vendidos e usados ​​como um substituto “legal” para a cannabis (OEDT, 2009, 2017). Como os produtos que contêm canabinoides sintéticos raramente indicam os ingredientes, alguns usuários não saberão que estão usando canabinoides sintéticos, e a maioria dos que sabem não saberá quais substâncias estão consumindo. Alguns usuários procuram especificamente canabinoides sintéticos por que eles têm a reputação de causar intoxicações profundas e podem ser comparativamente mais baratos do que outras drogas.

Sabe-se que os usuários de canabinoides sintéticos tendem a também usar cannabis (Gunderson et al., 2014), e que o policonsumo de drogas também é comum nesse grupo (Joseph et al., 2019).

Várias subpopulações de usuários de cannabis mostram uma prevalência relativamente alta de uso de canabinoides sintéticos, entre eles pessoas marginalizadas (por exemplo, pessoas sem teto, prisioneiros e usuários de drogas injetáveis) (Campbell e Poole, 2020; Gray et al., 2021). Pessoas que se submetem a testes de drogas regulares (como pessoas em tratamento para drogas, prisioneiros e motoristas) podem procurar canabinoides sintéticos porque alguns testes/exames de drogas não serão capazes de detectar alguns canabinoides (especialmente aqueles que são relativamente novos no mercado de drogas). Pessoas que usam canabinoides sintéticos também podem incluir usuários recreativos (incluindo usuários de cannabis) e grupos que experimentam substâncias (às vezes chamados de “psiconautas”).

Existem evidências de que, em alguns países, a prevalência do uso de canabinoides sintéticos é maior entre pacientes psiquiátricos e, em particular, pacientes psicóticos, do que em outras populações. Welter et al. (2017) descobriram que 7,2% dos pacientes psiquiátricos na Alemanha inscritos em um estudo-piloto prospectivo relataram consumo de canabinoides sintéticos, com pacientes psicóticos apresentando uma prevalência maior do que pacientes não psicóticos (10% versus 4,5%, respectivamente).

Embora limitadas, há algumas informações que sugerem um aumento recente na vaporização de canabinoides sintéticos usando cigarros eletrônicos por jovens, incluindo adolescentes, em algumas partes da Europa; em alguns casos, os usuários acreditaram estar usando CBD ou THC (EMCDDA, 2020c).

Padrões de uso

Via de administração

A maneira mais comum de usar canabinoides sintéticos é fumar “misturas para fumar” prontas para usar ou caseiras como um cigarro (“baseado”) ou usando um vaporizador, “bong” ou cachimbo. Alguns canabinoides sintéticos também foram oferecidos na forma de e-líquidos para vaporização em cigarros eletrônicos. Além disso, os usuários também podem preparar e-líquidos contendo canabinoides sintéticos em casa. Em ambientes prisionais, papéis impregnados com canabinoides sintéticos são fumados com tabaco ou vaporizados com um cigarro eletrônico. Outras vias de administração, como administração oral ou por injeção, parecem ser raras.

Dosagem

As doses de canabinoides sintéticos que produzem efeitos psicoativos variam com a potência da substância. Muitas substâncias altamente potentes, como MDMB-CHMICA, podem causar efeitos psicoativos em doses inferiores a 1 mg. Doses típicas de compostos menos potentes, como JWH-018, foram relatadas como sendo de 2 a 5 mg (OMS, 2014). Os regimes de dosagem usados ​​para canabinoides sintéticos podem diferir entre os indivíduos, dependendo da tolerância do usuário, do uso concomitante de outras drogas e dos efeitos desejados. A pureza, quantidade e/ou composição da substância ingerida normalmente não são conhecidos pelo usuário. Além disso, a composição real da substância pode variar ao longo do tempo e do local.

Produtos que contêm canabinoides sintéticos raramente indicam os ingredientes e/ou suas concentrações corretas. Consequentemente, as pessoas que usam esses produtos não sabem que estão usando essa substância e não serão capazes de obter informações precisas sobre a dosagem.

Além disso, no caso das misturas de ervas para fumar, o processo de mistura dos canabinoides sintéticos com o material vegetal pode levar à heterogeneidade da composição e às quantidades perigosas das substâncias nos produtos. Isso ocorre por que os produtores têm que determinar a quantidade de substâncias que devem ser adicionadas, enquanto o processo de mistura torna difícil diluí-las o suficiente e distribuí-las de forma consistente por todo o material vegetal. Isso pode resultar tanto em produtos que contêm quantidades tóxicas das substâncias em geral (Ernst et al., 2017; Frinculescu et al., 2017; Langer et al., 2014: Langer et al., 2016) quanto em produtos nos quais o partículas sólidas de canabinoides sintéticos são aglomeradas, formando áreas altamente concentradas (bolsas “quentes”) dentro do material vegetal (Frinculescu et al., 2017; Moosmann et al., 2015; Schäper, 2016). Na verdade, neste último caso, simplesmente bater em um pacote contendo uma mistura para fumar pode desalojar as substâncias do material vegetal. Papel impregnado com canabinoides sintéticos pode representar um alto risco semelhante de envenenamento porque o método de embeber e secar o papel, por exemplo, pode resultar no canabinoide sintético sendo distribuído desigualmente em diferentes partes do papel, às vezes formando seções altamente concentradas (Norman et al., 2020). Esses problemas são agravados porque os produtos são fumados ou vaporizados, permitindo que as substâncias sejam rapidamente absorvidas pela corrente sanguínea e cheguem ao sistema nervoso central e outras partes do corpo para causar seus efeitos. Relatos de pacientes e pessoas que testemunharam intoxicações sugerem que, em alguns casos, um pequeno número de tragadas de um cigarro (“baseado”) foi suficiente para causar intoxicações graves ou até fatais.

Juntos, esses fatores, juntamente com a potência tipicamente alta dos canabinoides sintéticos, tornam difícil para os usuários controlar a dose a que são expostos. Isso pode levar à administração não intencional de uma dose tóxica.

Disponibilidade, oferta e envolvimento do crime organizado

A disponibilidade geral de canabinoides sintéticos no mercado permanece alta, apesar das medidas legais tomadas em muitos países europeus e em outros lugares. Durante os primeiros anos do fenômeno, a venda aberta em lojas físicas era permitida em alguns países, mas, como resultado da implementação de restrições legais, essa prática foi interrompida, ou severamente restringida, em muitos países. As misturas de ervas para fumar podem ser obtidas em varejistas on-line, mas também podem ser adquiridas através de redes de dealers ou de amigos. O fornecimento de grandes quantidades de canabinoides sintéticos (substâncias puras) que são usados ​​para fazer produtos como misturas para fumar e e-líquidos parece ser proveniente de empresas com base na China.

Produção

A produção de substâncias puras e a fabricação de produtos (prontos para uso) contendo canabinoides sintéticos, como misturas de ervas e e-líquidos, devem ser diferenciadas.

Em geral, a maioria dos canabinoides sintéticos que surgem no mercado europeu de drogas são substâncias patenteadas originalmente sintetizadas para a pesquisa médica. A maioria dos pós a granel de canabinoides sintéticos parece ser produzida em laboratórios localizados na China. A partir daí, os canabinoides sintéticos são enviados para distribuidores, que transformam os pós em produtos, bem como para varejistas on-line e, em menor medida, para consumidores na Europa e noutros locais (OEDT e Europol, 2019).

Comércio

As informações disponíveis sugerem que os canabinoides sintéticos são normalmente encomendados de empresas químicas com sede na China, que enviam as substâncias, normalmente em pó, por correio e serviços de correio expresso para distribuidores e varejistas na Europa. Semelhante a outras NSPs, em alguns casos, remessas contendo canabinoides sintéticos são declaradas incorretamente ou ocultadas (OEDT e Europol, 2019).

Distribuição entre os usuários, também chamada de “abastecimento social” parece desempenhar um papel importante, em particular para usuários de múltiplas drogas (Gunderson et al., 2014; Higgins et al., 2019; Werse et al., 2019).

Mercados de internet

O mercado de drogas mudou significativamente na última década. Embora os mercados de drogas ilícitas no passado estivessem localizados em locais físicos, a internet como um mercado de drogas tornou-se cada vez mais popular. Pelo menos inicialmente, a maioria dos canabinoides sintéticos foi oferecida como misturas de ervas, e-líquidos ou produtos químicos de pesquisa por meio de lojas na internet na superfície (surface) da web. No entanto, canabinoides sintéticos e produtos contendo canabinoides sintéticos também se tornaram disponíveis na darknet. As lojas na surface oferecem uma variedade de opções de entrega e pagamento. As opções de pagamento incluem cartões de débito e crédito, sistemas de pagamento por transferência bancária e e-commerce. Mais recentemente, o pagamento por criptomoeda, como bitcoin, também foi aceito. A entrega é normalmente feita por correio expresso e serviços de correio expresso, bem como por serviços postais.

Os mercados da darknet têm muitas semelhanças com mercados como eBay e Amazon. Como na surface, os clientes podem comparar e avaliar os vários fornecedores e seus produtos. No entanto, em contraste com a surface, os compradores podem agir anonimamente na darknet. As informações sobre o pagamento e a localização dos servidores envolvidos em uma transação são ocultadas. Portanto, a privacidade de vendedores e compradores é melhor protegida na darknet. Estima-se que cerca de dois terços das ofertas nos mercados da darknet estão relacionadas com drogas, com o restante relacionado a uma série de outros bens e serviços ilícitos (OEDT e Europol, 2017). Os mercados da darknet são na maioria das vezes globais e operam em inglês, embora alguns atendam a um determinado país ou grupo de idiomas.

Embora a atenção frequentemente esteja voltada para o uso da darknet para o tráfico de drogas, o uso de aplicativos convencionais pode ser igualmente importante e esses aplicativos são mais facilmente acessíveis. Na sequência do desenvolvimento de plataformas sociais como o Facebook, YouTube e Twitter, e a sua utilização generalizada entre os jovens, estas plataformas são cada vez mais utilizadas por fornecedores e vendedores de droga (OEDT e Europol, 2019).

Atualmente, acredita-se que os mercados on-line sejam responsáveis ​​por uma pequena proporção do comércio de drogas ilícitas, e muitas das transações são feitas no nível do consumidor. No entanto, existe potencial para uma maior expansão do comércio de drogas on-line.

Qualidade dos produtos no mercado

Impurezas típicas

As impurezas são definidas como compostos que foram intencionalmente adicionados como reagentes a uma síntese, mas não foram completamente transformados em produtos da reação. Os produtos intermediários da síntese também podem ser impurezas.

Münster-Müller et al. (2020) investigaram impurezas relacionadas à síntese nos canabinoides sintéticos CUMYL-5F-PINACA e MDMB-CHMICA. Em CUMYL-5F-PINACA, 12 impurezas relacionadas à síntese foram detectadas durante o estudo. Várias dessas impurezas podem levar de volta a uma reação incompleta e, portanto, a produtos de reação intermediários. Dímeros de cumilamina e dímeros de fluorophenyl indol carboxamida também foram detectados como impurezas comuns. Além disso, compostos com a cadeia de fluorophenyl em uma posição indesejada puderam ser identificados durante o estudo. Em outro estudo dos mesmos autores (Münster-Müller et al., 2019), as impurezas da síntese de MDMB-CHMICA foram investigadas. Neste caso, 15 impurezas relacionadas à síntese puderam ser identificadas. Semelhante ao caso anterior, a maioria das impurezas eram produtos ou compostos intermediários indesejáveis ​​com algumas porções encontradas em outra parte da molécula alvo. Curiosamente, 5F-MDMB-PICA pode ser detectado como uma impureza durante este estudo, embora seja tecnicamente um contaminante. Oberenko et al. (2019) detectaram três tipos de impurezas relacionadas à síntese em um estudo realizado na região da Sibéria da Rússia: reagentes principais não reagidos pela síntese, reagentes de purificação (usados ​​na fase final da síntese individual de canabinoides sintéticos) e reagentes suplementares (por exemplo, reguladores de pH).

Contaminantes e adulterantes

Em março de 2018, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos relataram um surto de coagulopatia com risco de vida associada ao consumo de canabinoides sintéticos. Os testes toxicológicos indicaram que os indivíduos afetados foram expostos ao brodifacoum, um rodenticida anticoagulante de longa ação. No geral, houve pelo menos 324 casos de intoxicação grave, incluindo oito mortes em 10 estados (CDC, 2018). Especulou-se que os produtos canabinoides sintéticos foram misturados com brodifacoum para estender o “barato” após fumar, embora não haja dados que sustentem essa suposição.

Ocasionalmente, opioides (por exemplo, U-47700 e furanilfentanil) também foram identificados em misturas para fumar / material vegetal. Os usuários não estarão cientes disso, e o uso de tais produtos contendo opioides pode representar um risco de depressão respiratória com risco de vida. Esse risco será especialmente alto em indivíduos sem tolerância a opioides (Coopman e Cordonnier, 2017).

Conclusões

Os canabinoides sintéticos são o maior grupo de novas substâncias psicoativas monitoradas pelo OEDT através do Sistema de Alerta Rápido da UE, com 209 notificações entre 2008 e 2020. Quando os canabinoides sintéticos apareceram pela primeira vez no mercado na Europa, por volta de 2006, foram vendidos como substitutos legais de cannabis. Embora continue a ser assim, eles também ganharam a reputação de apresentarem poderosos efeitos inebriantes e, como resultado, alguns usuários os utilizam especificamente por esse motivo. Embora os canabinoides sintéticos sejam usados ​​para fins recreativos, em alguns lugares eles também são usados ​​por pessoas que vivem sem teto, prisioneiros e outros grupos vulneráveis ​​devido ao profundo inebriamento que podem causar, embora sejam comparativamente mais baratos do que outras drogas. Eles também continuam a ser usados ​​por aqueles que são submetidos a procedimentos de teste de drogas, incluindo aqueles em prisão ou em tratamento para drogas, pois alguns testes não conseguem detectar canabinoides sintéticos que surgiram recentemente no mercado de drogas.

Na Europa, desde 2015, tem havido uma diminuição no número de canabinoides sintéticos identificados pela primeira vez a cada ano e uma diminuição geral nas apreensões das substâncias por órgãos responsáveis ​​pela aplicação da lei. Em parte, essas mudanças parecem estar relacionadas a uma interrupção no comércio de “legal highs”, que por um período viu os canabinoides sintéticos sendo vendidos abertamente como substitutos “legais” da cannabis nas ruas e na internet em muitos países da Europa. De maneira mais geral, as respostas políticas mais amplas destinadas a restringir a disponibilidade de novas substâncias psicoativas também devem ter surtido efeito. Esse desenvolvimento positivo, entretanto, ocorreu no contexto de preocupações crescentes associadas ao uso dessas substâncias. Conforme observado, em algumas áreas, tem havido um aumento no uso por grupos vulneráveis, como prisioneiros e pessoas em situação de rua. Além disso, não são apenas alguns dos canabinoides sintéticos recentemente introduzidos no mercado altamente potentes, mas há cada vez mais relatos dessas substâncias sendo mal vendidas ou usadas para adulterar drogas ilícitas. Por exemplo, com o aumento da popularidade dos produtos de CBD e THC, canabinoides sintéticos foram identificados em e-líquidos vendidos como CBD e THC na Europa. Outro desenvolvimento preocupante é a adulteração de produtos de cannabis de baixo THC com canabinoides sintéticos. No geral, esses produtos adulterados representam um alto risco de envenenamento para os usuários.

No futuro, espera-se que compostos com alta potência e fáceis de sintetizar continuem a ser introduzidos no mercado. Além disso, pode haver uma continuação dos esforços atuais dos fabricantes para contornar a definição (química) de abordagens genéricas, como foi visto para outras NSPs.

A pandemia de Covid-19 em andamento e as medidas de resposta relacionadas podem afetar, de maneiras imprevisíveis, os mercados existentes de canabinoides sintéticos, seu uso e seus padrões de uso. É possível que, em caso de disponibilidade reduzida de cannabis na Europa, os grupos criminosos, bem como as pessoas que consomem drogas, possam utilizar uma série de substâncias de substituição, incluindo os canabinoides sintéticos.

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#PraTodosVerem: fotografia mostra uma porção de ervas secas de diversas cores cortadas em pequenos pedaços sobre uma superfície branca lisa e saindo de uma embalagem aluminizada, que aparece parcialmente na parte superior da imagem. Foto: Wendy Galietta / The Washington Post.